Un diurétique réduit l'isolement des autistes
LE MONDE SCIENCE ET TECHNO | 13.12.2012 - Par Sandrine Cabut
Les prochaines années verront-elles l'arrivée de médicaments capables d'aider les autistes à sortir de leur isolement ? Quoique préliminaires, les résultats encourageants obtenus par deux équipes françaises, l'une avec un diurétique, l'autre avec une hormone, suscitent de nouveaux espoirs pour la prise en charge de ces pathologies du développement cérébral qui touchent aujourd'hui plus d'un enfant sur cent.
A première vue, prescrire un diurétique - en l'occurrence le bumétanide, commercialisé depuis les années 1970 pour traiter des oedèmes ou une hypertension artérielle - à de jeunes autistes peut sembler farfelu. Mais les données et l'argumentaire présentés mardi 11 décembre au siège de l'Inserm, à Paris, par Yehezkel Ben-Ari (fondateur et directeur honoraire Inserm de l'Institut de neurobiologie de la Méditerranée, Marseille) et Eric Lemonnier (pédopsychiatre au CHU de Brest, praticien dans un centre de ressources autisme) sont convaincants.
Plutôt que de livrer d'emblée des témoignages enthousiastes de familles et les conclusions de leur étude clinique, publiée le même jour dans la revue Translational Psychiatry, ils ont joué la prudence, détaillant d'abord comment ils en sont arrivés à cette approche originale.
Le rôle du chlore
"Un cerveau adulte et un cerveau en construction sont très différents du point de vue de leur activité neuronale. Mais s'il rencontre un problème au cours de son développement, le cerveau reste figé à l'état immature", explique le professeur Ben-Ari. Au cours de sa carrière, ce chercheur a découvert les modifications de l'action du neurotransmetteur GABA pendant la maturation des neurones et mis au jour le rôle important des niveaux de chlore dans ces cellules nerveuses. "Dans le cerveau en développement ou lésé (par un traumatisme, une épilepsie...), les concentrations intraneuronales de chlore sont très élevées. Et quand c'est le cas, les effets du GABA, en principe une inhibition des neurones, sont inversés", poursuit Ben-Ari. Un mécanisme qui, selon lui, explique pourquoi des anxiolytiques ou des barbituriques agissant sur ce neurotransmetteur induisent paradoxalement une excitation dans certaines épilepsies.
C'est au départ pour cette pathologie que des chercheurs ont eu l'idée d'utiliser du bumétanide, un diurétique qui bloque l'entrée du chlore dans les cellules, afin de faire baisser la concentration de cet ion dans les neurones. Des essais sont désormais en cours dans des formes sévères d'épilepsie néonatales, en Europe et aux Etats-Unis.
Il y a six ans, invité dans une conférence en Bretagne pour présenter ses travaux sur le développement du cerveau, Yehezkel Ben-Ari y rencontre Eric Lemonnier. Ce spécialiste de l'autisme avait noté que ses patients supportaient mal des médicaments comme le Valium, qui les excitait au lieu de les calmer. La rencontre entre les deux hommes fait tilt. Ils décident d'explorer la piste du bumétanide dans l'autisme. Après une étude pilote chez cinq patients, ils obtiennent l'autorisation des autorités sanitaires fin 2009 pour un essai randomisé.
Double aveugle
Au total, 60 enfants âgés de 3 à 11 ans, atteints de diverses formes d'autisme, y compris de haut niveau, ont été inclus. Après tirage au sort, 30 ont été traités par le diurétique (1 mg/jour) pendant trois mois, les autres recevant un placebo. Ni les investigateurs ni les parents ne savaient quel traitement était administré (double aveugle). L'intensité des troubles autistiques a été évaluée par des échelles comportementales au début et à la fin du protocole, et un mois après l'arrêt.
"Une diminution de la sévérité des symptômes d'autisme a été mesurée chez plus des trois quarts des participants recevant le diurétique", indique Eric Lemonnier. Il signale toutefois que six enfants - traités par le médicament ou le placebo - sont sortis de l'étude pour des raisons diverses, dont un en raison d'une hypokaliémie (une baisse du taux sanguin de potassium), qui est classique avec ce type de diurétique.
Au-delà des résultats objectifs, le plus frappant réside dans le récit de familles, le ressenti des médecins et des vidéos avant-après, comme celles projetées lors de la conférence de presse. Après la fin de l'essai, nombre des participants ont continué à prendre le diurétique.
C'est le cas de Virgile, traité depuis maintenant dix-huit mois. Les parents de ce garçon de 7 ans et demi, atteint d'un syndrome d'Asperger, l'ont vu se transformer. "Une semaine après le début des prises, son regard est devenu moins fuyant. C'était ténu, mais cela nous a convaincus qu'il recevait bien le médicament, raconte sa maman. Progressivement, il a commencé à aller davantage vers les autres, à reconnaître les visages... Avant il était seul dans la cour, aujourd'hui il participe aux activités pendant les récréations. Il a même été invité à un anniversaire, ce qui était inimaginable il y a deux ans." Autre signe positif : très sensible comme tous les autistes aux stimulations sensorielles, Virgile peut désormais accompagner ses parents dans des lieux bruyants et bondés, comme des restaurants.
Recul de quatre ans
Les investigateurs gardent cependant la tête froide. "Beaucoup de parents nous racontent que leur enfant est plus présent. Mais le médicament n'agit pas chez tous les patients, et il n'induit pas de guérison", tempère Eric Lemonnier. Avec un recul allant jusqu'à quatre ans, il constate que les effets bénéfiques persistent, mais s'estompent en cas d'arrêt du traitement. Pour Eric Lemonnier et Yehezkel Ben-Ari, la prochaine étape est de confirmer leurs résultats lors d'un essai plus vaste, international, afin d'obtenir une autorisation de mise sur le marché. Les deux compères, qui bataillent dur pour obtenir des financements, ont fondé une start-up, Neurochlore.
De son côté, l'équipe d'Angela Sirigu (Centre de neurosciences cognitives, Lyon), avec la Fondation FondaMental, explore la piste de l'ocytocine, une hormone synthétisée dans l'hypothalamus. En 2010, cette chercheuse (contributrice du cahier "Science & techno" du Monde) avait montré qu'une administration d'ocytocine en spray augmente les contacts sociaux chez des autistes de haut niveau. Ses derniers travaux (publiés le 1er novembre dans Cerebral Cortex) confirment que le taux de cette hormone dans le plasma est corrélé au degré d'extraversion d'un individu.
"Nous sommes bien loin de comprendre tous les effets sophistiqués de l'ocytocine, dont il faut étudier les interactions avec les autres neuromodulateurs ", souligne Angela Sirigu, à la recherche, elle aussi, de fonds pour des études cliniques. Cette voie thérapeutique s'annonce passionnante, mais pas simple à mettre en oeuvre. Après administration, l'hormone agit vite, mais elle ne reste que quelques secondes dans le sang et quatre-vingt-dix minutes dans le cerveau.
Sandrine Cabut