TREATMENTS : In the waiting room, Michael Eisenstein
En salle d'attente
Après avoir dû se débrouiller pendant des années avec des médicaments développés pour d'autres troubles, les docteurs et scientifiques cherchent impatiemment des médicaments qui ciblent les symptomes sociaux de l'autisme.
Qu'est-ce qui pourrait pousser un parent à donner des oeufs de ver à manger à leurs enfants ? Dans le cas de Steward Johnson, c'est parce qu'il a cru tomber sur un traitement prometteur des symptomes de l'autisme de son fils, après avoir fait l'expérience des succès mitigés des autres traitements. Même s'il n'est pas scientifique professionnel, son expérimentation audacieuse avec les oeufs de tricocéphale du porc (Trichuris suis) a débouché sur un test clinique formel dont un centre de recherche de premier plan s'est fait le fer de lance. Néanmoins, l'histoire de M. Johnson est aussi celle du désespoir que ressentent de nombreux parents de trouver quelque chose - n'importe quoi - susceptible d'améliorer la vie des enfants présentant des troubles du spectre autistique (TSA).
Ce désespoir est né des succès mitigés obtenus dans le développement de médicaments pour traiter l'autisme. "Quand je donne un cours sur la médication, je commence en général par dire que plutôt que de parler de l'état de la pharmacologie de l'autisme, je vais parler de l'état pitoyable de la pharmacologie de lautisme," dit Antonio Hardan, psychiatre infantile à la Stanford University School of Medicine en Californie. En fait, aucun médicament n'est homologué par la Food & Drug Administration (FDA) américaine
per se, même si quelques uns des médicaments homologués pour d'autres usages psychiatriques se sont avérés utiles à modérer certains des symptomes des TSA. "Nous avons bien appris à voler les médicaments développés pour les autres troubles," plaisante Hardan. Mais même ces médicaments de deuxième main sont mieux que rien, étant donné à quel point les comportements autistiques peuvent se montrer perturbateurs.
ÉTABLIR UN ÉQUILIBRE
L'"irritabilité" peut sonner comme un trouble mineur, mais les comportements qu'il englobe - sautes d'humeur, aggression et automutilation - peuvent être invalidantes et dangereuses pour les personnes autistes et leurs personnels soignants. C'est la raison pour laquelle l'irritabilité est une cible principale pour les produits pharmaceutiques des TSA. Deux médicaments antipsychotiques, l'aripiprazole (commercialisé sous le nom d'Abilify par Otsuka Pharmaceuticals) et le risperidone sont maintenant d'usage répandu chez les personnes avec TSA. "Ces médicaments sont efficaces chez 60 à 70% des enfants et adolescents qui présentent une irritabilité notable." indique Christopher J. McDougle, directeur du Lurie Center for Autism au Massachusetts General Hospital de Boston. Cependant, ces deux médicaments ont des effets secondaires. Jeremy Veenstra-VanderWeele, psychiatre infantile et chercheur au Vanderbilt University Medical Center de Nashville, Tennessee, a établi que l'aripiprazole et le risperidone provoquent fréquemment somnolence et prise de poids, et il met en garde contre leur prescription à moins que les symptomes ne soient sévères. "Quand vous utilisez un médicament qui accroît de 10% la masse corporelle d'un enfant de sept ans, cela va potentiellement modifier le fonctionnement de son métabolisme sur le long terme," dit il, citant la probabilité d'un risque accru de syndrome métabolique ou le risque cardiovasculaire.
De nombreux cliniciens prescrivent des antidépresseurs de la famille des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (SSRI), comme le fluoxétine (Prozac) et le citalopram, pour traiter des patients à TSA, malgré des preuves insuffisantes appuyant cet usage. Des essais controllés à répartition aléatoire ont montré que les SSRI pourraient réduire les comportements compulsifs et répétitifs chez les adultes autistes, mais n'ont aucun effet observé sur ces mêmes symptomes chez l'enfant ou l'adolescent. Mais ces essais n'ont pas analysé la phobie sociale, un symptome pour lequel certains médecins ont observé des améliorations chez l'enfant avec les SSRI. Mc Dougle, l'un des pionniers de l'étude des SSRI sur les TSA alors qu'il travaillait à la Yale University School of Medicine dans les années 1990, estime que des facteurs liés à l'âge et au développement cérébral pourraient également limiter leur utilisation. "Une des raisons pour lesquelles certains enfants n'allaient pas mieux est qu'ils ne pouvaient pas supporter même les doses les plus faibles", dit il. "Cela les rendait bien plus irritables, agités et aggressifs."
Puisque l'utilité à la fois des SSRI et des antidépresseurs est largement fondée sur leur capacité à permettre aux enfants autistes de participer à l'école, les personnels soignants doivent en considérer avec soin les possibles bénéfices médicaux et les effets néfastes. "Si on endort les gosses, même quand leur niveau d'aggression est faible, nous n'avons en pratique par facilité leur intervention psycho-éducative", explique Evdokia Anagnostou, neurologue infantile au Bloorview Research Institute de Toronto, au Canada.
LE CŒUR DU PROBLÈME
irmf.jpg
Aucune médication ne cible les symptomes principaux de l'autisme, qui incluent le déficit d'attention, le comportement social anormal et la faible capacité à communiquer. En conséquence, quand une option possible de traitement de ces symptomes est identifiée, elle attire l'attention de la communauté. Par exemple, des recherches importantes à la fois chez l'animal et l'homme ont identifié le rôle éminent de l'hormone oxytocine dans les comportements associés à la confiance, l'empathie et l'attachement - des émotions souvent limitées chez les personnes avec TSA. Au moins une demi douzaine d'essai cliniques sont en cours pour tester si l'oxytocine a un effet sur ces attributs chez les personnes avec TSA.
La compagne pharmaceutique suisse Novartis produit un spray nasal d'oxytocine, le Syntocinon, et il s'agit du principal mode d'application en cours de développement. Veenstra-VanderWeele souligne que les bénéfices en restent flous. "On envoie des giclées d'oxytocine par le nez des enfants avec TSA, et il nous faut savoir si cela a un sens," dit il. Des études préliminaires ont montré de légères améliorations - par exemple une tendance accrue à réaliser le contact occulaire ou une élévation du niveau d'activité dans les centres sociaux du cerveau. Mais la plupart de ces investigations se sont intéressées à l'impact de doses uniques chez un faible nombre de patients. Une nouvelle série d'initiatives de plus grande échelle devra aider à clarifier à la fois l'efficacité et la sûreté à long terme de l'usage d'oxytocine. Par exemple, un réseau de soins financé par les US National Institutes of Health à travers son programme des Autism Centers of Excellence s'apprête à entamer une étude ambitieuse sur cinq ans de 300 enfants et adolescents pour vérifier si un traitement étendu avec l'oxytocine confère des améliorations mesurables de la fonction sociale.
L'un des obstacles les plus importants qu'affrontent les études cliniques de l'oxytocine - et en pratique de tous les traitements des symptomes fondamentaux des TSA - est le manque de métriques solides et reproductibles des déficits sociaux et des améliorations de ces déficiences. "Le comportement social est si complexe, qu'essayer d'en mesurer des changements est vraiment délicat", explique McDougle. C'est particulièrement vrai pour les médicaments au stade précoce expérimental, qui ciblent des voies cibles neurologiques dont les contributions aux TSA sont peu claires et pour lesquels les effets thérapeutiques seront probablement plus faibles que ceux des médicaments homologués comme le risperidone. De plus, la définition inclusiviste de l'autisme en tant que spectre de troubles néglige des différences très réelles entre les individus. "L'autisme est un trouble hétérogène, et il est très improbable qu'on trouve un composé qui soit efficace à traiter les déficiences sociales chez tous les enfants autistes," dit Hardan.
LE X FRAGILE INDIQUE L'ENDROIT OÙ IL FAUT CREUSER
Certaines des avancées les plus notables ont emané de travaux consacrés aux TSA dont on a clairement identifié la cause génétique. Par exemple les recherches de Mark Bear, un neuroscientifique du MIT de Cambridge, ont montré que les déficits de la communication, dans le cerveau, influencée par le neurotransmetteur glutamate, apparaissent être critiques dans la pathophysiologie du Syndrome du X Fragile (FXS), une maladie tranmise génétiquement dans laquelle les patients manifestent souvent des déficiences sociales semblables à l'autisme.
Le FXS est causé par des mutations du gène qui encode la protéine qui régule la production d'autres protéines impliquées dans la communication neuronale. Bear et ses collègues ont découvert que la protéine produite par le gène ayant subi les mutations réprime un récepteur à glutamate appelé le mGluR5. Bear a fait l'hypothèse que les symptomes neurologiques du FXS pourraient découler d'une suractivité du mGluR5, et son groupe a étudié un modèle animal du FXS pour tester cette théorie. "Nous avons pris des souris au X fragile et on s'est ingénié à ce qu'elles aient 50% du niveau normal de mGluR5, en prédisant que cela corrigerait différents des aspects que prend la maladie, et ça l'a fait," explique Bear. "C'était là une démonstration convaincante du principe."
Depuis, de nombreux médicaments candidats ont été identifiés pour potentiellement corriger les déficits associés au mGluR5 - Novartis, le géant suisse du médicament Roche, et Seaside Therapeuticals, co-fondée par Bear et basée à Cambrige, Massachusetts, ont chacune un agent en phase de tests cliniques. Les modèles de souris à FXS se sont montrées utiles pour tester les candidats, car elles imitent directement les déficiences vues dans le FXS aux échelles génétique et cellulaire, même si elles ne répliquent pas toujours l'ensemble du spectre des symptomes comportementaux et sociaux. De façon plus encourageante, une collaboration entre l'équipe de Bear et le groupe de recherche de Lothar Lindemann, de Roche, a découvert que des inhibiteurs de mGluR5 peuvent même réparer les symptomes associés au FXS chez la souris adulte - ce qui suggère que la fenètre temporelle pour réparer les dégâts cognitifs pourrait être bien plus large que ce à quoi on s'attendait. "C'est quelque chose qu'on n'aurait jamais imaginé il y a 10 ans", dit Veenstra-VanderWeele, qui n'a pas été impliqué dans cette étude.
Novartis a publié les données de tests de phase II de son inhibiteur de mGluR5, l'AFQ056. Les résultats suggèrent que le médicament pourrait avoir un effet positif sur le comportement d'un sous échantillon des patients FXS adultes, mais la taille de la cohorte qui en a bénéficié était trop limitée pour permettre d'en tirer des conclusions. La compagnie entre en recrutement pour les - plus grands - tests de phase III. Seaside a également annoncé (mais sans les publier) des résultats encourageant en phase II dans le traitement des symptomes sociaux du FXS avec l'arbaclofen, un médicament qui inhibe la libération du glutamate.
Cette vague d'essais annonce l'arrivée de l'industrie pharmaceutique dans un secteur qu'elle avait longtemps évité, à la fois pour des raisons de complexité et de manque de cibles concrêtes. "Je pense qu'ils sont de plus en plus intéressés - c'était un énorme marché, et son aspect scientifique devient fascinant," explique le neuroscientifique Gerald Fischbach, directeur scientifique de la Simons Fondation Autism Research Initiative basée à New York. Il y a également de l'espoir, mais aucune preuve qui l'appuie encore, que les déficiences vues dans le FXS partagent des racines communes avec d'autres TSA. "Nous devons comprendre la pathophysiologie de chacun de ces modèles et en chercher des points de convergence, mais nous de devrions pas faire des hypothèses sur ce qu'elles pourraient être," dit Veenstra-VanderWelle. Néanmoins, le rôle clé de la communication du glutamate dans le cerveau a donné une raison d'être optimistes à certains scientifiques, et plusieurs tests sont en cours pour examiner les bénéfices potentiels de ré-adapter d'autres modulateurs glutalatergiques connus. Par exemple, Anagnostou et ses collègues conduisent des études pilotes avec le memantine (commercialisé sous le nom de Namanda par Forest Laboratories) et le riluzole (commercialisé sous le nom de Rilutek par Sanofi-Aventis), qui sont tous deux homologués par la FDA respectivement pour la maladie d'Alzheimer et la sclérose amyotropique latérale. "C'est une zone très riche pour la recherche de cibles moléculaires", explique t elle.
COLLECTER DES INDICES
Cela étant, il existe un risque bien réel que les traitements pour les patients de sous-syndromes dans les TSA, comme le FXS ou le trouble neurodeveloppemental du syndrome de Rett, ne bénéficieront qu'à une petite fraction des personnes autistes en dehors de ces deux catégories. Certains chercheurs demandent plus encore de se garder de tirer des connexions trop générales, qui pourraient n'être que relativement superficielles ou même trompeuses, entre ces conditions. "Tout le monde dit que les gens avec ces syndromes présentent également des caractéristiques de l'autisme," dit McDougle, "mais je peux vous dire que si on connait l'autisme, alors on voit bien que l'affaiblissement de la réciprocité sociale de ces troubles est bien différent - ce n'est pas de l'autisme."
La catégorisation des patients pourrait être améliorée par l'identification de biomarqueurs - des traits caractéristiques moléculaires ou physiologiques qui entrent en corrélation avec des symptomes ou des manifestations spécifiques des TSA. De tels marqueurs pourraient piloter le choix des patients pour les essais cliniques, aussi bien qu'éclairer l'étilogie toujours si mystérieuse de l'autisme. Certaines gènes candidats ont été identifiés, mais il n'a pas été possible d'en tisser un modèle cohérent. En avril 2012, une étude de séquençage génétique à grande échelle sur 343 familles a révélé plus de 300 facteurs de subsceptibilité - ainsi qu'un fort lien imprévu avec le FXS, beaucoup de ces gènes encodant les cibles régulées par la protéine de déficience mentale du X fragile (FRMP). "Il faudra encore régler ça avec des études empiriques sur les humains," explique Bear. Dans certains cas, des mutations causatives [de l'autisme] pourraient être excessivement rares ou même limitées à certaines lignées. Par exemple, une étude génétique récente a identifié un lien entre une défaillance de gène métabolique et l'autisme chez deux familles apparentées, et des études animales réalisées consécutivement ont suggéré que les individus autistes présentant cette mutation pourraient bénéficier de suppléments alimentaires. Cependant, Cette découverte ne va probablement pas aider la grande majorité des personnes autistes, et la recherche continue dans les aspects plus larges de la pathologie des TSA.
Certains chercheurs commencent également à enquêter sur les contributions des réponses immunitaires inflammatoires et de l'auto-immunité comme pouvant causer, ou du moins aggraver, l'autisme. "Il n'y a pas si longtemps, parler des trucs immunitaires était considéré comme marginal et branché, et je ne suis ni marginal ni branché", dit McDougle. "Mais je pense que le dysfonctionnement immunitaire va s'avérer important dans un sous-groupe significatif de patients, peut être même de 10 à 25%." Bien que les preuves de cette corrélation restent circonstancielles, d'autres scientifiques prennent l'hypothèse au sérieux. Les expérimentations de franc-tireur de Stewart Johnson avec les oeufs de tricocéphale ont été fondées sur des données de recherche suggérant que les vers parasite du porc, qui ne peuvent coloniser en permanence l'intestin humain, peuvent supprimer les réponses inflammatoires préjudiciables. Johnson a signalé des améliorations de plusieurs des symptomes comportementaux de son fils, et son travail a été suffisamment persuasif pour convaincre le psychiatre et spécialiste de l'autisme Eric Hollander du Albert Einstein College of Medecine de New York, d'amorcer un test clinique formel de ce traitement pour les personnes à TSA.
Le retour d'expérience des parents a conduit à d'autres expérimentations de méthodes thérapeutiques outre le tricocéphale. Par exemple, les données et le soutien financier de parents ont poussé Hardan a conduire un essai clinique examinant la N-acetylcystéine, un antioxydant et modulateur de la signalisation glutamate, comme possible alternative douce aux médicaments antipsychotiques pour les symptomes d'irritabilité. Fischbach note que les parents d'enfants autistes aident à attirer l'attention sur des observations étonnantes qui pourraient offrir un éclairage nouveau de la pathologie des TSA. "Un quart des gens de notre groupe d'étude de près de 3 000 familles signalent que lorsque leurs enfants ont une légère fièvre, leurs intéractions sociales s'améliorent - certains se mettent à parler ou à réaliser un contact occulaire," explique t il. "Nous essayons d'élaborer des tests controllés pour mieux comprendre le phénomène."
Mais toutes les découvertes anecdotiques ne sont pas profitables - Veenstra-VanderWelle cite l'exemple éminent de la secrétine, une hormone digestive qu'on a décrit un temps comme un traitement efficace des déficiences fondamentales de l'autisme à partir d'une étude de cas sur trois enfants publiée par un groupe de recherche en 1998, mais qui a au final conduit les chercheurs à la coûteuse poursuite du lapin blanc dans son terrier.
1 "Nous avons compris trois ou quatre ans plus tard qu'elle ne fait absolument rien," explique Veenstra-VanderWelle. "Les gens ont dépensé beaucoup de temps et d'argent là dessus plutôt que sur d'autres sujets ayant plus de preuves matérielles." Le problème c'est que les parents, désespérés de trouver des possibilités de traitement, doivent faire face à un volume effrayant de données ambigües - ainsi que de désinformation - et les cliniciens doivent s'assurer d'informer les parents de ce qui a été confirmé scientifiquement. Anagnostou explique que sa priorité numéro un est d'éloigner les familles, à la recherche d'approche alternatives, des dangers connus comme des doses excessivement élevées de vitamine B6 ou d'acides gras omega-3, ou de traitements dangereux comme la thérapie par chélation qui implique l'utilisation de composés prévus pour débarasser le corps de métaux lourds. "Je prends toutes les trucs non fondés sur des preuves qui peuvent les intéresser et je leur explique ce qui est dangereux, et ensuite j'espère qu'il vont rester dans le domaine du non-dangereux," raconte-t-elle. "Mais en vérité, on ne leur offre pas beaucoup d'options."
Avec de la chance, cela changera avec la conclusion de la série en cours d'études cliniques. Les cliniciens et les chercheurs attendent avec impatience la nouvelle d'un premier médicament qui puisse réduire les symptomes fondamentaux de l'autisme. Néanmoins, Veenstra-VanderWelle signale que même un vif succès sur le front pharmacologique ne sera que le début d'une thérapie efficace, qui permette aux personnes autistes de recevoir l'entrainement comportemental et pédagogique dont ils ont besoin pour évoluer dans notre société. "Vous pouvez mettre le cerveau en condition d'apprendre", dit il, "mais il faudra toujours lui enseigner."
Michael Eisenstein est rédacteur scientifique indépendant basé à Philadelphie, en Pennsylvanie.
1: J'aurais pu enlever la référence idiomatique à Alice mais après deux pages de texte assez aride je préfère la laisser, elle est bien "en phase" avec le caractère humoristique de certains des sous-titres.
Vous n’avez pas les permissions nécessaires pour voir les fichiers joints à ce message.