Note personnelle : l'article exploite des concepts génétiques "durs".
Pour les non-professionnels voici certains éléments facilitant - je l'espère - la compréhension.
Génétique
Les chromosomes d'ADN sont le moyen de stocker l'information génétique, je pense que tout le monde sait à peu près ça.
Les différences (on parle de mutations génétiques plus ou moins rares ou communes selon la fréquence avec laquelle elles figurent dans la population) peuvent bien sûr expliquer des différences biologiques et physiologiques entre les individus.
C'est la technique dite du criblage génétiquequi permet de déterminer quel gène diffère significativement d'un groupe (ex: "les autistes") par rapport à un autre. On verra dans l'article quel poids statistique donner au terme "significativement".
Mais l'ADN ne suffit pas forcément à expliquer pourquoi toutes les cellules d'un même organisme ne se comportent pas de la même façon, ou pourquoi une chenille et un papillon ont le même ADN.
L'ADN représente le plan de la construction qu'est un corps humain (en l'espèce qui nous intéresse). Par exemple un centre commercial et une église n'ont en général pas le même plan. Mais la construction ne s'arrête pas aux plans de l'architecte.
Le maître d'ouvrage va interprêter plus ou moins strictement ce plan - en fonction de son savoir faire à lui - pour construire l'édifice.
Pour se raccrocher à l'analogie, cela correspond à la discipline qu'on appelle épigénétique, qui traite des mécanismes de l'expression des gènes, au délà de l'ADN propre. Assez sommairement, il s'agit de comprendre comment un gène présent dans l'ADN en arrive au final à être activé ou non dans la physiologie de l'individu, c'est le plus visible pour la couleur des yeux qui peut être "exprimée" différemment pour chaque oeil.
L'article exploite aussi le concept de voies associées (par exemple moléculaires) et de leur possible convergence.
Même si deux maîtres d'oeuvre peuvent utiliser des matériaux et techniques de construction différentes, en général cela n'a pas vraiment d'importance une fois que le mur est monté et qu'il tient.
De façon analogue, l'étude des voies (et de leur convergence) revient à déterminer si l'expression de gènes (rares dans le cas qui nous interesse) différents ne pourrait pas au final être identique. Le plus simple pour comprendre est de faire l'analogie avec les voies ferrées qui se divisent à l'approche d'une grande gare pour desservie chacun des quais, mais ensuite se regroupent.
Pour aller plus loin :
Sur l'épigénétique : la page avec un beau schéma Wikipedia.
Et deux articles en anglais, sur les mutations plus ou moins communes et leurs liens avec les maladies, cet article exposedes positions des uns et des autres.
Sur la recherche en épigénétique en elle même et le travail de détective correspondant, cet autre article de Nature.
Neurologie
Axones et dendrites sont les connections entre neurones. On associe la question de leur formation à la problématique de la déficience intellectuelle.
Statistique
Une cohorte est le nom donné dans le domaine médical à un échantillon de personnes (comme pour un sondage) partageant les caractéristiques désirées pour une étude approfondie.
Précisemment, on a mesuré un grand nombre de paramètres, ici par exemple le sexe, l'age, le diagnostique, les gènes, ... Il y a a la fois des gens dit "normaux", le groupe témoin, et des autistes (groupe cible) dans la cohorte. Cela permet à diverses équipes scientifiques dispersées dans le monde de produire des statistiques, reproductibles et comparables.
On considère en probabilité qu'un nombre minimum de cas d'occurence de tel ou tel évènement doit être observé pour établir le caractère tangible à un évènement, ou une association entre causes et conséquences, afin de le distinguer d'un simple mécanisme aléatoire. Pour les évènements qui ont de faibles probabilités de se produire - les mutations rares de l'article - cela implique de devoir faire une étude sur une cohorte très grande, pour à la fois trouver des cas où l'évènement rechercher se produit et en trouver le nombre adéquat.
Il n'y a pas de chiffre indiqué dans l'article, mais pour illustrer par l'exemple, si on prend un gène qui serait responsable de 1% des cas d'une population d'autistes, la cohorte doit comprendre 10 000 individus pour avoir statistiquement une chance d'observer 100 cas d'occurence (chiffre qui représente un minimum en statistique).
A la recherche de réponses
Résoudre l'énigme de la génétique de l'autisme va nécessiter de s'intéresser, au delà de la liste croissante de gènes candidats, à l'épigénétique et à la médecine personnalisée.
A l'Université Rudgers de New Brunswick (New Jersey), les échantillons sanguins de plus de 700 personnes avec autisme et de leurs familles ont été soigneusement recueillis et testés au cours des cinq dernières années. L'ADN de chacun des échantillons - presque 3 000 en tout - a été extrait, étudié et partagé entre chercheurs autour du globe. Et chacune des personnes autistes dont les gènes ont été prélevés a été soumis à des batteries de tests et d'examens pour caractériser sa condition. La Simons Simplex Collection, car c'est ainsi qu'on l'appelle, est une des plus grandes - et des plus complètes - de la poignée de cohortes autistiques autour du monde. Mais même ainsi, elle n'a pas livré beaucoup des secrets de l'autisme.
Chacune des nouvelles études utilisant les données Simons - ou celles d'un de ses équivalents - ajoute à la liste croissante des variations génétiques qui pourraient être associées au trouble, voire dans certains cas en être la cause. Mais dans l'ensemble, le catalogue étendu des gènes n'explique ni ce qui cause l'autisme à un niveau cellulaire ou moléculaire, ni quelles caractéristiques les mutations ont en commun, ni comment traiter le trouble. Pour les chercheurs, l'autisme est une énigme toujours plus complexe. Et pour les patients et leurs familles, c'est l'histoire de comment la science voler de découverte en découverte tout en étant lente à améliorer les traitements et changer les vies.
Néanmoins, aujourd'hui, une nouvelle stratégie qui intègre l'étude des protéines et de l'épigénétique au criblage génétique classique pourrait réveler certaines des causes de la maladie et potentiellement conduire à des traitements ciblés.
Le rôle de la génétique
"D'un point de vue génétique, il est clair depuis maintenant un certain temps qu'on ne va pas trouver un gène de l'autisme," explique Daniel Geschwind, neurologue et chercheur sur l'autisme à l'Université de Californie de Los Angeles. " Mais l'idée maintenant est que nous sommes passés de regarder à la lumière du lampadaire pour intégrer plusieurs approches différentes et résoudre ce problème."
Les dernières estimations des Centres américains de Controle et Prévention des Maladies indiquent qu'un enfant sur 88 aux Etats Unis a été identifié comme porteur d'un trouble du spectre autistique. Les symptomes varient de difficultés sociales légères à de sévères retards de développement et des difficultés de langage, de communication, d'interaction sociale et de comportement. Cela fait des décénies que l'on sait que le trouble a une composante génétique : les études sur les vrais jumeaux dans les années 80 ont prouvé que si l'un des jumeaux était autiste, l'autre aurait le trouble dans presque 100 pourcents des cas. Des études plus récentes sont arrivées à des chiffres légèrement plus faibles pour les études de jumeaux et des frères et soeurs, mais elles continuent d'estimer que plus de la moitié des cas d'autisme peuvent être attribués à des facteurs génétiques plutôt qu'environnementaux.
Et il existe une autre preuve de cette transmission: il devient de plus en plus clair que les parents agés - les pères en particulier - ont un risque accru de donner naissance à des enfants autistes. Une étude publiée en Août 2012 a montré qu'à chaque année de l'âge du père, entre 20 et 65 ans, le nombre de mutations transmises à sa descendance augmente. L'étude suggère que le génome d'un homme accumule les erreurs, car les spermatozoïdes [NdT contrairement aux ovules qui sont eux générés en une seule fois] se multiplient continuellement au cours de sa vie. Mais laquelle de ces mutations génétiques conduit à l'autisme ?
Fouiller le génome
Un grand nombre des premières études recherchant les gènes de l'autisme étaient des Etudes d'Association PanGénomiques (GWAS en anglais). Ces études comparent l'ADN de personnes avec et sans autisme en comparant les centaines ou des milliers de marqueurs éparpillés dans le génome. Toutefois, les GWAS ne peuvent identifier que des grandes régions du chromosome et non identifier des gènes ou des mutations génétiques spécifiques. La première étude de type GWAS sur l'autisme, publiée en 2009, a impliqué deux régions avec des effets légers : l'une sur le chromosome 5 et l'autre sur le chromosome 20. Les études ultérieures n'ont pas pu faire ressortir d'autre zones du génome à un niveau statistiquement significatif. Beaucoup de chercheurs ont été déçus de ces résultats, qui suggèrent que les mutations génétiques courantes détectées par le GWAS n'expliquent qu'une petite fraction des symptomes de l'autisme. "On a essentiellement testé l'hypothèse des mutations communes," dit Geschwind. "Et cela ne signifie pas que ces mutations communes ne contribuent pas du tout [à l'autisme], mais qu'elles ont peu d'effet. Donc intéressons nous aux mutations rares."
Cependant, à l'Université de Southern California de Los Angeles, le neurogénéticien Dan Campbell voulait être certain que l'ensemble des informations possibles aient été exploitées des données GWAS avant de passer à autre chose. "Notre approche a été de revenir à ces signes pangénomiques," dit Campbell. Il était convaincu que les mutations communes jouaient un rôle dans l'autisme du fait d'études ayant retrouvé de larges traits autistiques communs chez près de la moitié des enfants porteurs d'autisme.
Donc le laboratoire de Campbel s'est mis a étudier, plus profondément que jamais par le passé, les deux régions qui avaient été localisés. Ils ont déjà trouvé un gène sur le chromosome 5 qui pourrait jouer un rôle. La surprise, et la raison pour laquelle il n'avait pas été identifié plus tôt, c'est que c'est un ARN non codant. Au lieu d'être la base d'une protéine, le gène est traduit en molécule d'ARN qui a une activité propre dans la cellule. Dans ce cas, l'ARN se lie à un autre gène - celui qui produit une protéine appelée moésine, qui est connue pour être impliquée dans le développement du cerveau. L'ARN non codant désactive le gène de la moésine, qui est essentielle au développement précoce du cerveau. Sans moésine, les projections neuronales (axones et dendrites) sont plus courtes que la normale. En avril 2012, l'équipe de Campbell a rapporté à partir de l'analyse d'échantillons de cerveaux d'autistes décédés, que les autistes ont en moyenne 12 fois plus de cet ARN non-codant que la normale, ce qui suggère que les niveaux de moésine pourraient avoir été limités à un moment du développement. Des travaux additionels seront nécessaires pour savoir si ces niveaux anormaux de moésine peuvent conduire à un changement morphologie du cerveau chez les autistes.
Comme toutes les découvertes sur des gènes mêlés à l'autisme, cet RNA de non codage n'explique pas tous les cas de condition autistique. Et même parmi les gens qui ont la mutation génétique courante et présentent une augmentation des niveaux de l'ARN en question, l'histoire pourrait bien ne pas s'arrêter là. "Pour certains cas d'autisme, on peut établir qu'il y a 'une mutation dans ce gène' dit Campbell. "Certains cas viendront de la transmission d'une mutation génétique commune." Et d'autres cas, dit il, pourrait être le résultat de la combinaison des mutations génétiques communes avec une variante génétique rare ou un facteur environnemental.
Avec la chute du coût du séquençage génétique, de nombreux chercheurs ont abandonné le GWAS pour passer au séquençage approfondi de l'ADN des personnes autistes ainsi que des membres de leur familles non affectés, pour tenter de dénicher des mutations plus rares. En avril 2012, trois publications de recherche ont signalé le séquençage d'exomes (la partie du génome qui réalise la fonction de codage) couvrant pour une population totale de plus de 1 000 patients autistes et de centaines de membres de leurs familles. Toutes ensembles, les études font apparaître plus de 1 000 gènes de l'ensemble du génome associé à l'autisme, ce qui dépasse largement les estimations précédentes sur le nombre de gènes rares qui pourraient contribuer au trouble.
Le généticien Jay Shendure, de l'Université de l'Etat de Washington à Seattle, dit que le défi est que plus rare est la mutation, us important doit être la taille de l'échantillon requis pour établir la preuve de son rôle dans l'autisme. Il y a des centaines de milliers de personnes avec troubles du spectre autistique aux Etats Unis, par exemple, mais seule une toute petite fraction de cette population fait l'objet d'études bien définies telle que la Simons Simplex Collection. "Le coût du séquençage chute si vite que je suis persuadé qu'on va en arriver d'ici quelques années au point que toutes les bonnes cohortes disponibles auront été séquencées", dit Shendure. "Mais le nombre de personnes nécessaires pour prouver l'implication de ces gènes pourrait être encore plus grand, et ça signifie qu'il nous faudrait plus de cohortes." Le nombre de personnes avec autismes aux Etats Unis est important, mais cela prend du temps d'inscrire des patients dans les études - chaque individu doit passer par une phase de tests approfondis et standardisés.
C'est une tâche que de trouver les mutations génétiques, et c'en est une autre que de les comprendre. Shendure exprime la nécessité de nouvelles techniques d'analyse pour mettre dans leur contexte les listes croissantes des gènes de l'autisme. L'utilisation de cartes des interactions entre protéines parmi les cellules permet, par exemple, aux chercheurs de trouver des réseaux de protéines affectées par un grand nombre de mutations génétiques, ce qui peut suggérer des mécanismes communs pour une maladie. Ainsi, en s'appuyant sur des nouveaux catalogues de données d'expression génétique, ils peuvent déterminer sur quelles cellules les mutations connues ont un effet. "Plus nous avons de formes de données à entrecouper avec les notres, plus nous pouvons en tirer des résultats", dit Shendure.
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En allant au delà des gènes
L'approche de biologie des systèmes que propose Shendure est également cautionnée par Geschwind. Les mutations rares qui apparaissent dans les études de l'exome ne sont pas nécessairement toutes des facteurs de causalité de l'autisme. Ainsi, en utilisant les données de la Simons Simplex Collection, Geschwind et ses collègues ont récemment établi le profil génétique des transcriptomes (l'ensemble de tous les ARN produits) de 244 personnes autistes et des membres de leur famille afin d'avoir une bonne idée de quelles mutations génétiques amènent à une réelle modification de l'expression génétique.
"La convergence des voies sera probablement assez significative", dit Geschwind. On peut imaginer que beaucoup de gènes différents finissent par amener à des dysfonctionnements similaires au niveau des circuits neuronaux du cerveau.
L'étude de Geschwind a détermine que de nombreux de ces gènes présentant des schémas d'expression génétique modifiée, était amassés dans des voies connues pour jouer des rôles importants dans le fonctionnement, le développement et la structure des neurones. Cette découverte que des mutations génétiques en apparence différentes pourraient causer la maladie à travers des mécanismes identiques. Des traitements ciblant ces voies pourraient aider de nombreux patients dont les différentes mutations génétiques jouent dans un même réseau.
L'équipe de Geschwind a analysé les profils d'expression génétique dans le cerveau de 19 personnes avec autisme et 17 sans, en utilisant les tissus du cerveau collectés post mortem. Pour chacun des cerveaux, les scientifiques ont étudié trois différentes régions, toutes considérées comme importantes dans l'autisme. Ils ont découvert que chez les personnes avec autisme, deux régions du cerveau qui ont normalement des schémas d'expression génétique distincts - le lobe frontal et le lobe temporal du cortex cérébral - ont en fait des schémas presque identiques, avec les mêmes gènes activés ou non. Cette modification génétique suggère un manque de spécialisation parmi certaines des cellules du cerveau, qui pourraient conduire à des différences dans la façon dont le cerveau traite l'information.
L'étude de Geschwind était petite. "Il n'y a tout simplement pas beaucoup de tissus post-mortem qui corresponde à nos critères", dit il. "Donc nous sommes coincés avec de petites cohortes." Avec l'augmentation à venir des collections de tissus, il espère réitérer les études et explorer plus avant la singulière morphologie du cerveau associée à l'autisme.
Dans l'Université de Californie, à Davis, la chercheur en génétique et immunologie Janine LaSalle recherche également au delà du simple criblage génétique des mutations autistiques, dans l'espoir de rassembler dans une découverte à un autre niveau les centaines de gènes qu'on découvre dans l'autisme. Au lieu de se concentrer sur les protéines, LaSalle s'intéresse à l'épigénétique - les modifications de l'expression génétique à travers des modifications chimiques ou structurelles de l'ADN comme l'ajout de groupements méthyle à l'ADN, plutôt qu'aux changements du code lui-même.
Les patrons épigénétiques dans les cellules peuvent être transmis du parent à l'enfant ou affectés par l'environnement, et peuvent causer des changements majeurs dans les voies moléculaires. Si des changements épigénétiques étaient découverts chez les personnes avec autisme, elles pourraient aller jusqu'à expliquer la complexité du trouble, explique LaSalle. "Même une legère touche à l'une de ces voies de changements dans la méthylation peut avoir le même effet que d'éliminer intégralement un gène," dit elle.
Le syndrome de Rett, un trouble du spectre de l'autisme, fourni déjà des indices. Ce trouble neurodéveloppemental, qui affecte principament les femmes, conduit à des anomalies physiques, des mouvements répétitifs et un manque de compétences verbales. Le syndrome a été relié à un gène, MECP2, qui contrôle le silençage épigénétique d'autres gènes dans les neurones. LaSalle a montré que chez la souris, les mutations du MECP2 modifient la façon dont les gènes sont activés ou désactivés en réponse à un produit chimique trouvé dans les retardateurs de flamme. Ses résultats ne prouvent pas que ces produits chimiques sont une cause de l'autisme, mais ils suggèrent que les mécanismes épigénétiques du MECP2 pourraient faire le lien entre génétique et impacts environnemental pour l'autisme. Des chercheurs dans le domaine émergeant de l'épigénétique de l'environnement ont déjà découvert que de nombreuses toxines et polluants de l'environnement réduisent globalement ma méthylation dans les cellules, dit elle.
Mais l'épigénétique constitue un domaine jeune, et on a besoin de nouvelles techniques pour être capable de comprendre totalement ce qui controle la méthylation et, en particulier, comment elle peut avoir un rôle unique pour les neurones. Il y a des preuves selon lesquelles dans les neurones, la méthylation est influencée non seulement par des facteurs environnementaux et transmis, mais également par l'activité neuronale elle même, mettant en place une boucle de rétroaction. De plus, on a trouvé que les neurones présentaient des patrons épigénétiques distincts du reste du corps. Jusque récemment, on pensait que la plupart de la méthylation était concentrée dans les promoteurs de gènes, et la plupart des tests commerciaux de méthylation sont de parti pris en faveur des promoteurs.
Avec l'amélioration de la technologie qui étude ces patrons, dit LaSalle, des liens épigénétiques supplémentaires avec l'autisme émergeront. Par exemple, des modifications épigénétiques pourraient influencer les mêmes gènes et voies que les mutations génétiques. "La vraie clé est de superposer les données épigénétiques avec des études d'association pangénomiques et de faire travailler les gens ensemble," dit LaSalle.
Des chasseurs optimistes
A ce jour, aucun gène individuel qui représenterait plus de quelque pourcents des cas d'autisme n'a été trouvé. Pourtant, la découverte dans la dizaine d'année passée de plus de 100 gènes liés à l'autisme est une forme de progrès. En effet, d'après Geschwind, les maladies et mutations connues expliquent collectivement maintenant près d'un cinquième des cas d'autisme. "Si vous m'aviez demandé il y a 10 ans si je pensais qu'on était sur le point de comprendre le risque génétique dans 20 à 25% des cas d'autisme, j'aurais trouvé cette idée très, très optimiste", dit il. "Mais le domaine bouge rapidement".
Très récemment, un traitement possible d'une forme rare d'autisme qui implique une mutation du gène BCKDK a été signalée. Des expériences sur des souris au BCKDK déficient ont montré une amélioration avec l'administration d'un régime riche en acides-aminés à chaine ramifiée (BCAA). Les mutations du BCKDK diminuent le niveau de BCAA, et chez des patients humains le traitement a contribué à restaurer le niveau de BCAA dans le plasma. Ces développements prometteurs pourraient amener à des traitements par séquençage d'exomes pour relier des gènes spécifiques à leurs effets physiologiques.
Au final, dit Geschwind, les traitements de l'autisme pourraient devenir personalisés. Des tests génétiques pourraient déterminer quel traitement peut fonctionner dans le cas d'un patient donné. Mais d'abord, des études sur des réseaux de protéines plus vastes et les causes sous-jacentes de l'autisme vont vraissemblablement nous amener à des traitements plus génériques qui fonctionnent sur au moins certains patients, mais comme ces traitements cibleront des voies cellulaires larges, ils pourraient bien apporter des effets secondaires indésirables. Geschwind cite l'exemple d'autres sciences cliniques. "Je vois le cancer comme une dizaine d'années en avance des neurosciences", dit il. "Dans le cancer ils sont efficaces dans certains cas mais ils ont aussi des effets hors de la cible. A bien des égards ce domaine avance maintenant vers des médicaments plus ciblés."
Les volumineuses bases de données des gènes candidats de l'autisme qui sont maintenant disponibles rendent la quête des explications de l'autisme plus compliquée que les chercheurs ne l'espéraient. Mais la complexité de la condition autistique stimule la croissance des approches étudiées et pousse les scientifiques à dépasser les explications génétiques évidentes de l'autisme. "Nous avons compris qu'expliquer l'autisme n'est pas simple," dit Geschwind. "Mais j'ai une vision assez optimiste. Nous allons continuer à faire des progrès - et une grande partie grace aux importantes collaborations dans le domaine et à l'influx de nouvelles personnes qui abordent le sujet de l'autisme."
Sarah C. P. Williams est rédactrice scientifique indépendante basé à Kailua, Hawaii.
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