[2011/04/21] Regards Croisés (Y. Ben-Ari, R. Van der Gaag)

[Jean]

CYCLE : « Troubles envahissants du développement »
REGARDS CROISÉS « L’autisme : du développement cérébral au diagnostic précoce »
Rutger Jan VAN DER GAAG – Yehezkel BEN-ARI
Jeudi 21 et Vendredi 22 avril 2011
Amphi 4 – Faculté de Médecine de Brest – 22 rue Camille Desmoulins – 29200 BREST

« Classification en psychopathologie : entre le principe heuristique et la gestion » Rutger Jan VAN DER GAAG (Université de Radboud, Nijmegen, Pays Bas)

« Maturation cérébrale et maladies neuro- psychiatriques : gènes et environnement » Yehezkel BEN-ARI (Institut de neurosciences de Méditerranée, Marseille)

« L’examen clinique en psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent : pratique adaptée à divers âges de développement 1 » Rutger Jan VAN DER GAAG

« Le chlore dans tous ses états : quand sa régulation module la maturation cérébrale. Implications cliniques » Yehezkel BEN-ARI

« La détection précoce de l’autisme : un plan communautaire et clinique » Rutger Jan VAN DER GAAG

« L’examen clinique en psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent : pratique adaptée à divers âges de développement 2 » Rutger Jan VAN DER GAAG

Cas cliniques présentés par le Centre de ressources autisme de Bretagne (Brest)


De nombreux consensus se font jour dans l’autisme. Notre rapport à l’égard d’un consensus se doit d’être celui que nous entretenons à l’égard d’une hypothèse, même si elle est, à un moment donné, largement partagée. Pour autant, l’hypothèse que l’autisme trouve son origine dans des atteintes neurodéveloppementales ne fait plus guère débat, tant s’accumulent les données scientifiques qui concourent, de manière directe, parfois indirecte, le plus souvent à l’étayage de ce consensus.

Il nous a semblé, dès lors, particulièrement intéressant de réfléchir aux conséquences qui en découlent, pour notre clinique. C’est pourquoi, nous vous proposons un « regard croisé » sur cette question. Les habitués aux regards croisés savent qu’il s’agit de faire se rencontrer un chercheur et un clinicien. En avril 2011, nous aurons un double privilège. Le premier en la présence de Y. Ben-Ari, fondateur de l’institut de neurosciences de Méditerranée. Il est l’un des chercheurs français qui connait le mieux le développement du système nerveux. Ses très nombreux travaux sont reconnus par la communauté scientifique internationale et certains ont été publiés dans les plus grandes revues scientifiques. Enfin, la qualité de son travail lui a valu d’être récompensé par le grand prix de la recherche, décerné par l’INSERM à l’automne 2009.

Pour nourrir notre réflexion, nous avons également le privilège d’accueillir le Professeur Rutger VAN DER GAAG. C’est, vraisemblablement, le collègue ayant l’expérience clinique la plus importante des très jeunes enfants, pour lesquels un diagnostic d’autisme a été porté secondairement. Depuis de nombreuses années, aux Pays Bas se mène un travail qui vise à proposer un repérage précoce des troubles envahissants du développement. Rutger Van der Gaag en est l’une des chevilles ouvrières. La qualité de son travail lui vaut d’être, aujourd’hui, invité partout dans le monde. Il nous fait l’honneur de participer à ces regards croisés, nous permettant ainsi de partager son expérience. Je suis sûr que notre pratique clinique sera enrichie de cette rencontre.

Eléments récents de bibliographie

Y. Ben-Ari :
Ben-Ari Y, SPITZER NC. .Phenotypic checkpoints regulate neuronal development.Trends Neurosci. 2010 Sep 21.
VALEEVA G, ABDULLIN A, TYZIO R, SKORINKIN A, NIKOLSKI E, Ben-Ari Y, KHAZIPOV R. Temporal coding at the immature depolarizing GABAergic synapse. Front Cell Neurosci. 2010 Jul 14;4. [PubMed - in process]
COLONNESE MT, KAMINSKA A, MINLEBAEV M, MILH M, BLOEM B, LESCURE S, MORIETTE G, CHIRON C, Ben-Ari Y, KHAZIPOV, A conserved switch in sensory processing prepares developing neocortex for vision R. Neuron. 2010 Aug 12;67(3):480-98.
LEMONNIER E, Ben-Ari Y. The diuretic bumetanide decreases autistic behaviour in five infants treated during 3 months with no side effects. Acta Paediatr. 2010 Jul 1.
Ben-Ari Y. Research administration, gene therapy and bench to bed research translation Med Sci (Paris). 2010 Apr;26(4):335-6.
BONIFAZI P, GOLDIN M, PICARDO MA, JORQUERA I, CATTANI A, BIANCONI G, REPRESA A, Ben-Ari Y, COSSART R. GABAergic hub neurons orchestrate synchrony in developing hippocampal networks. Science. 2009 Dec 4;326(5958):1419-24.
Ben-Ari Y, Dudek FE. Primary and secondary mechanisms of epileptogenesis in the temporal lobe: there is a before and an after. Epilepsy Curr. 2010 Sep;10(5):118-25.
Ben-Ari Y, BARBOUR HR. From basic science to novel treatments: lost in translation. Trends Neurosci. 2008 Feb;31(2):5
Ben-Ari Y. GABA excites and sculpts immature neurons well before delivery: modulation by GABA of the development of ventricular progenitor cells. Epilepsy Curr. 2007 Nov-Dec;7(6):167-9.
Ben-Ari Y, GAIARSA JL, TYZIO R, KHAZIPOV R. GABA: a pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations. Physiological Rev. 2007 Oct;87(4):1215-84.
Ben-Ari Y. GABA, a key transmitter for fetal brain maturation Med Sci (Paris). 2007 Aug-Sep;23(8-9):751-5. Review. French.
Ben-Ari Y, HOLMES GL. Effects of seizures on developmental processes in the immature brain. Lancet Neurol 2006, 5(12):1055-1063.
TYZIO R, COSSART R, KHALILOV I, MINLEBAEV M, HÜBNER CA, REPRESA A, Ben-Ari Y, KHAZIPOV R. Maternal oxytocin triggers a transient inhibitory switch in GABA signaling in the fetal brain during delivery. Science 2006, 314(5806):1788-92.

- Rutger Van der Gaag :
Pervasive microstructural abnormalities in autism: a DTI study., Groen WB, Buitelaar JK, van der Gaag RJ, Zwiers MP., J Psychiatry Neurosci. 2010 Nov

Basic Abnormalities in Visual Processing Affect Face Processing at an Early Age in Autism Spectrum Disorder., Vlamings PH, Jonkman LM, van Daalen E, van der Gaag RJ, Kemner C., Biol Psychiatry. 2010 Aug 20.

How useful is the Social Communication Questionnaire in toddlers at risk of autism spectrum disorder?, Oosterling I, Rommelse N, de Jonge M, van der Gaag RJ, Swinkels S, Roos S, Visser J, Buitelaar J., J Child Psychol Psychiatry. 2010 Nov

Randomized controlled trial of the focus parent training for toddlers with autism: 1-year outcome., Oosterling I, Visser J, Swinkels S, Rommelse N, Donders R, Woudenberg T, Roos S, van der Gaag RJ, Buitelaar J., J Autism Dev Disord. 2010 Dec

A Pilot Study of Abnormal Growth in Autism Spectrum Disorders and Other Childhood Psychiatric Disorders., Rommelse NN, Peters CT, Oosterling IJ, Visser JC, Bons D, van Steijn DJ, Draaisma J, van der Gaag RJ, Buitelaar JK., J Autism Dev Disord. 2010 Apr

Advancing early detection of autism spectrum disorder by applying an integrated two-stage screening approach., Oosterling IJ, Wensing M, Swinkels SH, van der Gaag RJ, Visser JC, Woudenberg T, Minderaa R, Steenhuis MP, Buitelaar JK., J Child Psychol Psychiatry. 2010 Mar

Neural correlates of pragmatic language comprehension in autism spectrum disorders., Tesink CM, Buitelaar JK, Petersson KM, van der Gaag RJ, Kan CC, Tendolkar I, Hagoort P., Brain. 2009 Jul

Comparative analysis of three screening instruments for autism spectrum disorder in toddlers at high risk., Oosterling IJ, Swinkels SH, van der Gaag RJ, Visser JC, Dietz C, Buitelaar JK., J Autism Dev Disord. 2009 Jun

Intact spectral but abnormal temporal processing of auditory stimuli in autism., Groen WB, van Orsouw L, Huurne N, Swinkels S, van der Gaag RJ, Buitelaar JK, Zwiers MP., J Autism Dev Disord. 2009 May

Smooth pursuit eye movement (SPEM) in patients with multiple complex developmental disorder (MCDD), a subtype of the pervasive developmental disorder., Lahuis BE, Van Engeland H, Cahn W, Caspers E, Van der Geest JN, Van der Gaag RJ, Kemner C., World J Biol Psychiatry. 2009

[Jean]

Si vous êtes intéressé par le programme, prendre contact avec l'association ou m'envoyer un message privé.

[Jean]

Voilà : je reviens de cette excellente édition des "Regards Croisés" et je vais essayer de donner des informations sur les pistes intéressantes - "authentiquement" - qui en ressortent.

[Jean]

Article du "Télégramme" du 25 avril :


Autisme. Une étude en cours sur l'efficacité d'un diurétique

Le Dr Eric Lemonnier, pédopsychiatre au CHRU de Brest, et Yehezkel Ben-Ari, de l'Institut de neurosciences de Méditerranée, sont à l'origine d'une étude sur les effets d'un diurétique sur les symptômes de l'autisme. Photo C.L.G.

Les regards croisés sur l'autisme organisés à la faculté de médecine de Brest jeudi et vendredi avaient pour invité Yehezkel Ben-Ari, de l'Institut de neurosciences de Méditerranée. Ce chercheur a publié des travaux importants sur la maturation du cerveau et l'épilepsie. «Le cerveau d'un foetus ou d'un nouveau-né n'est pas un petit cerveau d'adulte. Il ne faut pas donner les mêmes médicaments à un bébé et à un adulte». Avec son équipe, il a expliqué pourquoi un médicament donné à la mère va avoir des effets opposés sur les neurones de l'embryon. Cela s'explique, notamment, par l'évolution, avec l'âge, de la régulation du chlore dans les cellules.

Faire baisser le taux de chlore

Et cela a permis de comprendre pourquoi les médicaments comme le phénobarbital ou le Valium donnés en première intention pour soigner l'épilepsie chez les enfants ne bloquaient plus les crises, voire les aggravaient au bout d'un certain temps de traitement. Il a aussi montré qu'une diminution du chlore dans les cellules permet au bébé de surmonter l'épreuve de l'accouchement. Le taux de chlore est élevé dans des cellules neuronales d'un épileptique. L'idée de donner un diurétique pour faire baisser ce taux de chlore a été évaluée sur l'animal avec succès. Une étude européenne pour évaluer l'efficacité du diurétique sur des crises sévères du nourrisson qui sont résistantes au phénobarbital a été lancée. Les premiers résultats sont attendus en 2012.

Résultats en septembre

Ces recherches ont interpellé le Dr Éric Lemonnier, un pédopsychiatre brestois spécialiste de l'autisme. «J'ai rencontré Ben-Ari lors d'une conférence au Croisic (44) et je lui ai soumis notre constat de ne pas pouvoir donner de Valium aux enfants autistes car cela aggravait leurs symptômes, tout comme le phénobarbital chez les enfants épileptiques». À la suite de cette rencontre, une étude a été mise en place avec un groupe de 60 jeunes patients du CHRU de Brest afin de tester en double aveugle l'efficacité du diurétique injecté en intraveineuse sur les symptômes des enfants autistes. Les premiers résultats sont attendus en septembre.

* Catherine Le Guen

NB : ce n'est pas en intraveineuse, bien sûr, ce sont deux cachets par jour. Par contre, il faut faire des prises de sang de temps en temps.

Sur ce sujet, voir sur le forum :Maturation cérébrale : soins avec diurétiques

[Jean]

Les présentations de Yehezkel Ben-Ari étaient tellement passionnantes que je me résous à reproduire mes notes, sans attendre d’avoir les transparents.

Et comme ma formation scientifique est obsolète, je vais écrire sûrement des énormités. Mais … « basta cosi » !

« Le chlore dans tous ses états : quand sa régulation module la maturation cérébrale. Implications cliniques» Yehezkel Ben-Ari
La deuxième présentation de B-A (mais certains thèmes sont en lien direct avec son exposé de la veille) portait sur la régulation du chlore dans le cerveau. Il a commencé à s’y intéresser en 1985, à Port-Royal, en enregistrant des neurones / neurotransmetteurs ? GABA(jeunes et moins jeunes). C’est un canal perméable aux anions (ce que sont les ions de Chlore, Cl-). Lorsque le chlore rentre, cela inhibe. Le valium et le phénobarbital ont cet effet. Mais ce n’est pas vrai pour le jeune animal.

Le NKCC1, celui qui fait rentrer le chlore, se développe plus tôt que le NKCC2 qui se développe donc plus tard.

Le diurétique Bumétanide bloque l’importation de chlore NKCC1, et réduit donc les niveaux de chlore intracellulaires.

L’accouchement

Dans l’utérus, il y a des neurones déjà vieux (chez le fœtus). L’âge de division du neurone détermine à quel niveau de chlore le neurone est.

Tyzio a montré qu’il y avait une chute massive du chlore la veille de l’accouchement.
L’injection de l’ocytocine réduit le chlore au niveau du fœtus.

Le problème de l’accouchement, c’est l’anoxie (absence d’oxygène). Plus le niveau de chlore est bas, plus grande est la résistance à l’anoxie.

L’ocytocine agit comme le bumétanide, peut-être par des mécanismes différents. L’ocytocine est dissipée 2 jours après la naissance.

Il a été découvert par des suédois que la douleur est plus forte pour le bébé lors de l’accouchement par césarienne que par voie basse. Le chlore en baisse pas au niveau de la périphérie.

L’ocytocine anesthésie, rend moins sensible à l’anoxie (rôle neuroprotecteur), ralentit le travail (contrôle le travail), est analgésique.

Ce n’est pas le cas dans des césariennes.

L’accouchement est une merveilleuse illustration de l’importance du chlore.

L’épilepsie

Le phénobarbital (PB), c’est comme le valium : il a des effets paradoxaux, pro-épileptiques. Un neurone épileptique est comme un neurone jeune : augmentation du taux du chlore.

Une crise n’est pas épileptique. C’est la répétition qui l’est, par contre.

Le PB après une première crise, çà bloque. Par contre après 15 crises, le PB les aggrave. Les crises récurrentes détruisent le NKCC2.

La régulation du chlore se fait mal chez le jeune, chez l’épileptique, chez des polyhandicapés (section de la moelle épinière).

L’allaitement, la dépression post partum : c’est contrôlé par le chlore.

Test du burinex : encéphalopathies graves 2 jours après la naissance (si le PB n’a pas marché).

L’autisme

On prend des souris « autistes » : injection du valproate in utero (molécule anti-épileptique).

Hypothèse ? A cause de çà, la signature de l’accouchement n’est pas bonne (pas de chute de chlore).

Souris avec syndrome de Prader Willy : une seule injection d'ocytocine dans les 6 heures suivant la naisance permet de les sauver.

[maho]

Merci Jean!
Comment ils font pour rendre les souris "autiste"? Et leur donner Prader Willi?
En etant aussi obsolete en science, je me dit que si ils peuvent les rendre "autiste" ils devraient pouvoir faire le chemin inverse pour une personne qui est né autiste.
Je suis peut etre plus obsolete que toi Jean

Il me semble qu'on ne peut pas prendre le Ritaline ou Concerta en meme temps que le Burinex non?

[Jean]

C'est soir l'injection d'un gène (ce doit être le cas pour le syndrome de Prader Willy), soit l'administration d'un médicament (type valproate).

Ben-Ari est très sceptique sur l'idée de manipulation génétique in-utero pour l'humain. Mais il y a bien l'idée d'assurer une "prothèse" aux neurones qui n'ont pas maturé.

Et pour faire des essais animaux, il faut d'abord créer le problème.

En ce qui concerne Burinex et Ritalin/Concerta, cela fait partie du protocole de recherche : seul médicament accepté en plus, la mélatonine. C'est pour éviter qu'une amélioration du comportement ne puisse être attribuable.

Pour pouvoir participer à l'essai, certains enfants ont du arrêter la Ritaline, ce qui n'a pas été sans difficultés.

Mais il n'y a pas d'incompatibilités de principe. Si ce 'est que si le Burinex marche, on sera tenté de diminuer, si ce n'est d'arrêter la ritaline.

[maho]

Merci!
Effectivement le Concerta est le seul medoc que Loic prend (plus des alternatives plantes) et il veut surtout ne pas arreter.

Et pour faire des essais animaux, il faut d'abord créer le problème.

Mais est ce que le "probleme" est bien crée? Je me dit qu'en rendant un animel "semblable" a un autiste, ce n'est pas facile, pas facile de savoir si c'est vraiment une forme d'autisme ou un etat crée par l'injection.
On peut endormir un humain avec une anesthesie, mais ce n'est pas un etat de sommeil, pourtant ca ressemble.

[Jonquille57]

Et comment juger du ressenti d'un animal ? L'autisme se traduit bien par des différences de perception, de sentiments, etc .... Je suis donc sceptique sur la comparaison avec un animal...

[Jean]

Un des exemples cités par Ben-Ari, c'est celui des souris qui restent face au mur, ne mangent pas et meurent au bout de quelques heures.

Le principal problème des modèles animaux, c'est le temps : leur cerveau mature après la naissance, alors que sa maturation a lieu pendant la grossesse pour l'homme. Et donc des phénomènes observés pour le foetus peuvent avoir lieu après la naissance pour un rat.

Il n'est pas question de ressenti, mais de comportement.

Les scientifiques ne sont pas aussi cons que vous semblez le penser. Ils se gardent d'extrapoler trop vite de l'expérience sur l’animal à l’utilisation sur l'homme.

Prenez l'exemple du valproate ou Depakine, sous marque commerciale : il est utilisé contre l'épilepsie. Cela semble un risque pour le foetus d’une femme enceinte : retard cognitif. Celà a dû être une hypothèse de toxicité, à partir de situations rencontrées. Celà a du être vérifié sur les souris.

Il est donc logique d'étudier si une molécule existante ne combat pas chez la souris l'effet de la Depakine.

Si celà est le cas, si les scientifiques ont pu identifier pourquoi cela fonctionnait ainsi (toxicité, réparation), pourquoi ne pas conclure :
1 - il faut éviter la Dépakine chez la femme enceinte, autant que possible;
2 - si une molécule administrée après Dépakine chez la souris fonctionne, il faut envisager qu'elle puisse avoir un effet semblable chez l'humain;
3 - d'autant plus qu’elle est déjà connue et a été expérimentée depuis longtemps pour d'autres indications.

Il me semble que vous êtes plus facilement d'accord sur le point 1 que sur le reste. Et vous avez raison : c'est le principe de précaution. Mais le modèle animal ne peut être considéré comme utile pour celà, et hors sujet pour le reste.

Par ailleurs, la perception, les sentiments, ce sont des échanges chimiques, électriques dans certaines conditions. Une modification chimique de ces conditions peut conduire à des résultats différents sur les sentiments.

Que celui qui n'a jamais pris de hasch, d'antidépresseur, de somnifère, d'anxiolytique, d'alcool ou de tout autre psychotrope me jette la première pierre !

[tsippy]

J'ai entendu le Pr Bourgeron le mois dernier à Nantes nous parler de ses expériences sur les souris. Il modifie le gêne shank 3 sur elles et elles deviennent "autistes". On a vu un petit film avec cette souris, c'est troublant, son comportement est altéré, elle s'éloigne d'une souris en chaleur, elle refuse ses congénères...
C'est résumé grossièrement mais c'est ça.

Je vais décidément garder ce burinex dans un coin de ma tête et en parler avec le psy de mon fils.
Il a testé le concerta 4 jours, une cata, il ne dormait plus, ne mangeait plus, était ultra angoissé.
Il a un TDAH en plus du SA mais cela s'est beaucoup calmé /à son enfance. Il reste bordélique dans sa tête - et sa chambre

Par contre, la mélatonine marché bien pour le sommeil

[Jean]

Etre bordélique dans sa chambre, celà me semble tout à fait normal pour un ado.

L'effet de la mélatonine concernerait 30 % (au moins) ou 50% (au plus) des autistes.

Concerta ou Ritaline, c'est plus compliqué. Il peut y avoir un effet de dose et d'âge.

Pour le burinex : patientez !

[Jonquille57]

Les scientifiques ne sont pas aussi cons que vous semblez le penser. Ils se gardent d'extrapoler trop vite de l'expérience sur l’animal à l’utilisation sur l'homme.

Personnellement, je ne les prends pas pour des cons, mais je ne comprenais pas vraiment comment ils pouvaient faire le rapprochement entre une personne autiste et un animal.

Merci de nous avoir éclairer, Jean !

[Rom]

( ça fait peur de savoir que les souris meurent au bout de quelques heures )

( moi j'avais tout faux, je croyais que c'était Jean a cöté du Dr Lemonier, sur la photo plus haut (merci a la petite légende dessous)

[Jonquille57]

Hé bien Rom, tu n'as pas vu notre Jean national le 2 avril ?