Recherches sur le bumétanide

[Jean]

Failure of the Nemo Trial: Bumetanide Is a Promising Agent to Treat Many Brain Disorders but Not Newborn Seizures
Yehezkel Ben-Ari 1*, Philippe Damier 2 and Eric Lemonnier 3
1 INMED - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U901, Aix–Marseille University, Marseilles, France
2 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Centre d'Investigation Clinique 0004, Nantes, France
3 Hôpital Le Cluzeau, CHU Limoges, Limoges, France
15 avril 2016

Échec de l'essai Nemo: le Bumétanide est un agent prometteur pour traiter de nombreux troubles cérébraux, mais pas les convulsions des nouveau-nés.

Le bumétanide diurétique n'a pas réussi à traiter les crises aiguës en raison de l' encéphalopathie hypoxique ischémique (HIE) chez les bébés nouveau - nés et a été associée à la perte d' audition (essai de NEMO, Pressler et al., 2015 ). D'autre part, les observations cliniques et expérimentales suggèrent que le diurétique pourrait fournir une nouvelle thérapie pour de nombreux troubles cérébraux, y compris les troubles du spectre autistique (TSA), la schizophrénie, le syndrome de Rett et la maladie de Parkinson. Nous discutons ici les différences entre la pathophysiologie des convulsions récurrentes sévères chez les nouveau-nés et les troubles neurologiques et psychiatriques soulignant l'originalité des convulsions sévères chez le nouveau-né par rapport à d'autres troubles.

Article complet en anglais

[Jean]

Effet d’un traitement médicamenteux chez des enfants autistes : aspects cognitifs et neurosensoriels
Mohammed Boudjarane 1 Marine Grandgeorge 1, 2, 3 Clémence Larrieu 4 Eric Lemonnier 1

• 1 LNB - Laboratoire de Neurosciences de Brest
  2 EthoS - Ethologie animale et humaine
  3 Centre de Ressources Autisme Bretagne
  4 CHU Limoges

Abstract : Les TSA sont caractérisés par une triade de symptômes, soit des altérations qualitatives des interactions sociales, de la communication verbale et non-verbale ainsi que la présence d’intérêts restreints, répétitifs et stéréotypés (Amercian Psychatric Association, 2000). Ces troubles traduisent une altération du fonctionnement cognitif dont les conséquences peuvent être variables d’un individu à l’autre, définissant des profils cognitifs hétérogènes. Classiquement, l’utilisation de questionnaires (ex : Profil Sensoriel de Dunn) illustre les troubles neurosensoriels accompagnant ces déficits cognitifs. Par contre, peu d’études mettent en pratique des outils psychophysiques permettant une analyse quantitative des troubles sensoriels dans les TSA. La prise en charge de ces troubles est souvent multiple cependant, l’utilisation de traitements pharmacologiques n’a, jusqu’alors, pas fait ses preuves (ex : pas ou peu d’effet sur les troubles centraux des TSA, nombreux effets secondaires). Néanmoins, depuis 2009, une molécule diurétique (la bumétanide) a été testée et les premiers essais ont montré une amélioration significative à court terme des symptômes dans le domaine des compétences sociales. Il est donc légitime de s’interroger sur l’impact de ce traitement sur le fonctionnement cognitif et les perceptions sensorielles à plus long terme. Pour répondre à cette question, un suivi d’enfants avec TSA a été mis en place (avant/après traitement) afin de mesurer les effets du bumétanide après un an de traitement. Une cohorte de 25 garçons avec TSA, entre 7 et 10 ans (M=8.53 ; SD=1.11), a été recrutée en 2014 (haut niveau de fonctionnement). Parmi ceux-ci, 16 prennent le traitement et 9 ne le prennent pas. Le premier groupe d’enfants a été évalué avant la mise en place du traitement (T0) et au bout d’un an de traitement (T1 ; 2mg/jour). Les aspects cognitifs ont été évalués à l’aide d’outils psycho-cognitives (WISC IV et NEPSY II). Les aspects neurosensoriels ont nécessité la création d’une batterie de tests psychophysiques expérimentaux permettant une mesure quantitative directe qui s’est focalisée sur l’olfaction, l’audition, le toucher et la gustation, données complétées par d’une échelle psychométrique (Profil de Dunn) adressée aux parents. Comme énoncé précédemment, les résultats seront exposés au cours du séminaire. Pour conclure, nous pouvons penser que le traitement induit des modifications physiologiques qui entrainent une évolution tant au niveau cognitif que dans le traitement perceptif de stimuli sensoriels. Cependant, il est nécessaire, d’une part, de comparer l’efficacité de cette prise en charge pharmacologique avec des enfants non-traités ayant une prise en charge classique, d’autre part, de comparer les performances sensorielles de ce groupe d’étude avec des enfants neuro-typiques. Cette phase de l’étude est en cours. De plus, une nouvelle évaluation à deux ans de traitement nous permettra d’observer si la tendance des résultats à T1 se poursuit ou se stabilise.

https://hal-univ-rennes1.archives-ouver ... -01344038/
Poster - 13e Université d’automne de l’arapi, Oct 2015, Le Croisic, France

[Jean]

Présentation du Dr Lemonnier sur le Bumétanide
45 mn - Association Turbulences



Le son n'est pas très bon.

[Papillons]

Merci pour le partage

[Papillons]

Bonjour,
Je viens de regarder la presentation. Je me pose plusieurs questions suivant de près ces essais, peut-être certains d'entre vous sauront me répondre
-La phase 3 s'est terminée en juin ou juillet 2016, j'avais écrit à la rentrée à Neurochlore qui m'avait répondu qu'un article était soumis pour publication, mais je n'ai encore rien vu? Est-ce que qqn aurait des informations récentes?
-Le bumetanide agit comme un facilitateur social, serait-il également inhibiteur d'hypersensorialités? Serait-ce la raison? Qu'en pensez-vous?
-Le Pr. Lemonnier dit que l'ADOS ne fonctionne pas pour le diagnostic? Pourquoi est-il utilisé alors? Est-ce seulement son opinion ou connu publiquement? (j'ai eu l'impression ici que la plupart des enfants avaient été diagnostiqués à l'aide de cette échelle).
Merci d'avance pour vos connaissances/avis éclairés

[Papillons]

Et je reviens encore avec des questions (je voulais d'abord m'assurer être dans le bon sujet et qu'il n'y ait pas plusieurs sujets bumetanide )
J'ai lu que certains d'entre vous en avaient pris ou donné à leurs enfants avec des résultats plus ou moins fabuleux. Qu'en est-il aujourd'hui? Y a-t-il encore des personnes qui en prennent et qu'en pensez vous?
Désolée de toutes ces questions et merci pour vos réponses

[Jean]

Sur les questions de diagnostic, voyez plutôt la conférence qu'il a faite à Lorient en avril 2016 :

[Jean]

On attend toujours la publication des résultats de la phase 2. Je sais que çà a permis de déterminer la dose efficace.

Pour la phase 3, il faudra beaucoup plus de personnes.

En Bretagne, il y a beaucoup d'enfants pu d'adultes qui continuent à en prendre.

Certains ont arrêté (effet diurétique gênant par exemple), mais ce qui avait été acquis est conservé.

Sur les aspects sensoriels, c''est l'objet des recherches en cours au laboratoire de Neurosciences de Brest.

[Jean]

Sur l'ADOS, la principale critique porte sur son inadéquation pour les adultes, notamment pour les femmes.

[Papillons]

Merci beaucoup pour toutes ces précisions!
Une autre dernière question: savez-vous où et si on peut encore rencontrer M. Lemonnier?
Merci d'avance.

[Jean]

Au CHU de Limoges
eric.lemonnier - at - chu-limoges.fr

[Jean]

Autisme : un essai clinique prometteur pour atténuer les troubles
Denis Sergent, le 14/03/2017 - La Croix

La seconde étape d’un essai clinique au long cours permet de confirmer l’effet positif d’un simple médicament diurétique atténue la sévérité de l’autisme. Explications.

Qu’est ce que l’autisme ?

« L’autisme ou plus généralement les troubles du spectre autistique (TSA) apparaît précocement au cours de l’enfance et persiste à l’âge adulte, explique Eric Lemonnier, pédopsychiatre expert de l’autisme au CHU de Limoges, co-auteur de l’étude et co-fondateur de la société Neurochlore avec Yehezkel Ben-Ari, neurobiologiste émérite à l’Inserm de Marseille. Il se manifeste par des altérations dans la capacité à établir des interactions sociales et à communiquer, ainsi que par des troubles du comportement », poursuit-il. Les personnes souffrant d’autisme semblent isolées dans une sorte de bulle intérieure. À ce jour, 1 % des enfants dans le monde présentent un TSA, avec une prévalence quatre fois plus forte chez les garçons, et il n’existe aucun traitement pharmaceutique approuvé par les autorités européennes ou américaines.

En quoi a consisté cet essai clinique ?

Au sein d’un essai qui s’étale ici sur plusieurs années, il s’agit de la phase 2B, étape visant à tester l’efficacité du produit et déterminer la dose optimale auprès de patients. Il est basé sur le concept, développé dans les années 2000 par Yehezkel Ben-Ari et Eric Lemonnier, qu’un médicament diurétique (augmentant l’excrétion urinaire) peut atténuer le syndrome autistique. En simplifiant, ce médicament, la bumétanide, diminue la concentration de chlore dans certains neurones pathologiques et rétablit ainsi le bon fonctionnement d’un important médiateur chimique du cerveau, le Gaba, qui assure un rôle de frein sur plusieurs fonctions cérébrales (2).

Concrètement, cet essai de phase 2B a consisté à administrer le diurétique, sous forme de sirop, en double aveugle (un groupe recevant le produit, un autre recevant un placebo), auprès de 88 enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, dans 6 centres français (Brest, Limoges, Lyon, Marseille, Nice et Rouen).

« Cette étude a montré des résultats très encourageants sur trois échelles d’évaluation de l’autisme, deux menés par les médecins, un pratiqué par les parents eux-mêmes, rapporte Yehezkel Ben-Ari. Ils permettent d’envisager une prise en charge globale du trouble, en particulier de ses symptômes clés, le déficit social et les comportements stéréotypés », poursuit-il. La majorité des parents a constaté une meilleure écoute, une plus forte présence de leur enfant. De plus, les tests d’évaluation ayant indiqué une amélioration de plus de dix points, la bumétanide est considérée comme satisfaisante par l’Agence du médicament américaine (FDA).

À quand un médicament ?

Après un accord de partenariat entre Neurochlore et les laboratoires Servier, la troisième et dernière étape de cet essai clinique au long cours devrait commencer cette année. Cette phase 3 va encore durer un an, sur environ 300 enfants de 2 à 18 ans, dans des conditions rigoureusement éthiques, le protocole venant d’être approuvé par l’Agence européenne du médicament (EMA). « Si cette étude est concluante, on pourra faire une demande d’enregistrement auprès des autorités de santé européennes pour une mise sur le marché en 2022 », estime Yehezkel Ben-Ari qui souhaite créer à Marseille une fondation spécialisée dans la recherche sur les maladies cognitives, neurobiologiques et psychiatriques.

Denis Sergent

(1) Publié dans Translational Psychiatry (groupe Nature) du 14 mars 2017.

(2) Tombée dans le domaine public, donc accessible sans devoir payer une licence d’exploitation, la molécule originelle a été inventée en 1971 par les laboratoires suisses Roche et commercialisée sous le nom de Burinex.

[Jean]

L'article de Transnational Psychiatry aujourd'hui :
http://www.nature.com/tp/journal/v7/n3/ ... 1710a.html

Citation: Translational Psychiatry (2017) 7, e1056; doi:10.1038/tp.2017.10
Published online 14 March 2017
Effects of bumetanide on neurobehavioral function in children and adolescents with autism spectrum disorders
Open

E Lemonnier1, N Villeneuve2, S Sonie3, S Serret4, A Rosier5, M Roue6, P Brosset1, M Viellard2, D Bernoux3, S Rondeau5, S Thummler4, D Ravel7 and Y Ben-Ari7,8

1CHU hoputal Le Cluzeau, CHU Limoges, Limoges, France
2CHU hoputal Le Cluzeau, Hôpital Sainte Marguerite, Marseille, France
3CHU hoputal Le Cluzeau, CHU le Vinatier, Bron, France
4CHU hoputal Le Cluzeau, CHU Lenval, Nice, France
5CHU hoputal Le Cluzeau, CHU Le Rouvray, Sotteville les Rouen, France
6CHU hoputal Le Cluzeau, CHRU Brest, Brest, France
7CHU hoputal Le Cluzeau, Neurochlore Research Team, Marseille, France
8CHU hoputal Le Cluzeau, Neurochlore Research Team, C/O INMED, INSERM Unité 901, Aix Marseille Université, Marseille, France

Correspondence: Professor Y Ben-Ari, Neurochlore Research Team, C/O INMED INSERM U901, campus scientifique de Luminy, 163 route de Luminy, Marseille Cedex 09 13273, France. E-mail: Ben-Ari@neurochlore.fr

Received 16 July 2016; Revised 17 December 2016; Accepted 9 January 2017

[Jean]

Reportage sur le bumétanide à France Inter (entre 8h11'15" et 8h12'45") avec interview d'Eric Lemonnier.

https://www.franceinter.fr/emissions/le ... -mars-2017

[Jean]

Résumé :
Dans les modèles animaux du trouble du spectre autistique (ASD), le bumétanide inhibiteur des NKCC1 restaure les niveaux physiologiques (Cl-) i, améliore l'inhibition de GABAergic et atténue les symptômes électriques et comportementaux des TSA. Dans un premier essai de phase 2; le Bumétanide a réduit la gravité des TSA chez les enfants et les adolescents (3-11 ans). Nous présentons ici les résultats d'une étude multicentrique de phase 2B principalement pour évaluer les effets dose / réponse et de la sécurité du bumétanide. Les mesures d'efficacité incluaient l'échelle d’intensité des symptômes de l'autisme chez l'enfant (CARS), l'échelle de réactivité sociale (SRS) et l'échelle d’impressions cliniques globales (CGI). Quatre-vingt-huit patients atteints de TSA couvrant toute la population pédiatrique (2-18 ans) ont été répartis en quatre groupes d'âge et randomisés pour recevoir du bumétanide (0,5, 1,0 ou 2,0 mg deux fois par jour) ou un placebo pendant 3 mois. La valeur moyenne des CARS s'est significativement améliorée dans les groupes recevant de la bumétanide (P: 0,015). En outre, 23 enfants traités avaient une amélioration de plus de six points à la CARS comparativement à seulement un dans le groupe recevant le placebo. Le bumétanide a significativement amélioré le CGI (P: 0,0043) et le score SRS de plus de 10 points (P: 0,02). Les effets indésirables les plus fréquents étaient l'hypokaliémie, l'élimination accrue de l'urine, la perte d'appétit, la déshydratation et l'asthénie. L'hypokaliémie s'est produite principalement au début du traitement à 1,0 et 2,0 mg deux fois par jour et s'est améliorée progressivement avec des suppléments de potassium par voie orale. La fréquence et l'incidence des événements indésirables étaient directement corrélées à la dose de bumétanide. Par conséquent, le bumétanide améliore les symptômes de base des TSA et présente un rapport bénéfice / risque favorable en particulier à 1,0 mg deux fois par jour.