L'effet placebo

[Jean]

Source :Medscape, édition locale en français
Effet placebo : allié du médecin ou facteur de confusion ?
Les traitements non pharmacologiques liés au mental, comme la méditation pleine conscience, ont le vent en poupe. De quoi reconsidérer et réhabiliter l'effet placebo.
vendredi 4 décembre 2015

La méditation de pleine conscience serait plus efficace qu’un placebo sur la douleur : décryptage
Stéphanie Lavaud -30 'novembre 2015
 
Winston-Salem, Etats-Unis – Une étude américaine, parue dans Journal of Neuroscience, montre que la pratique de la méditation de pleine conscience entraine un soulagement de la douleur supérieur à celui obtenu par un placebo [1]. Plus intéressant, les examens d’imagerie (angio-IRM anatomique et fonctionnelle) indiquent pour la première fois que la méditation active des zones cérébrales très différentes de celles stimulées par un placebo dans le soulagement de la douleur, ce qui indiquerait qu’il s’agit d’un processus cognitif distinct.

« Nous sommes très surpris par ces résultats, a commenté le chercheur Fadel Zeidan (Neurobiologie et anatomie, Wake Forest Baptist), premier auteur de l’étude, dans un communiqué [2]. Nous nous attendions à observer des chevauchements des régions cérébrales impliquées entre les deux « thérapeutiques » [méditation et placebo] mais notre étude montre que la méditation de pleine conscience agit sur le soulagement de la douleur par des voies qui lui sont bien spécifiques. »

Ces résultats spectaculaires ont suscité l'engouement et ont été repris à grand renfort d’articles dans les médias. Mais si l’idée de s’intéresser en termes d’imagerie à la neuroplasticité cérébrale en réponse à la méditation versus effet placebo est séduisante, l’analyse du protocole de l’étude et la connaissance de la pratique méditative incitent à émettre quelques réserves quant aux résultats obtenus et à l’interprétation qui en est faite. Commentaires du chercheur Antoine Lutz (Inserm, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon) interrogé par Medscape.

75 participants naïfs de toute pratique méditative

« La méditation de pleine conscience a montré à plusieurs reprises qu’elle était capable d’influer sur l’expérience douloureuse au travers d’évaluations cliniques et expérimentales » écrivent les auteurs. Jon Kabat-Zinn, pionnier de l’application de la méditation de pleine conscience en médecine, a d’ailleurs été le premier à en faire la démonstration. Mais les mécanismes sous-jacents sont jusqu’à présent encore mal connus : s’agit-il des mêmes voies et connexions neuronales que lors de l’effet placebo ? Faut-il tenir compte du rôle de facteurs (confondants) propres à l’expérience de la méditation de pleine conscience comme le contexte psychosocial, la capacité d’attention, la respiration, la posture, les croyances associées…? Pour le savoir, Fadel Zeidan et son équipe ont mis au point un protocole assez élaboré comportant une double approche de l’évaluation de la douleur – l’une subjective, par des méthodes de cotations, l’autre objective, grâce à l’imagerie cérébrale.

Au total, 75 participants en bonne santé, sans douleur particulière, et n’ayant jamais fait de méditation de pleine conscience, ont été recrutés et assignés de façon aléatoire à l’un des 4 groupes :

• - Groupe méditation de pleine conscience (MPC) : les participants ont participé à des sessions de 20 minutes réparties sur 4 jours séparés où on leur expliquait les principes de base de la MPC : accueillir ses pensées, ses sentiments et/ou émotions, sans les juger, et se concentrer sur la respiration dès qu’un « évènement » vient perturber cet état;
  - Groupe méditation « placebo », selon une méthode validée précédemment par l’équipe de Fadel Zeidan. Ici, les participants sont informés qu’ils sont inclus dans le groupe de méditation de pleine conscience, les conditions (posture, yeux fermés, temps passé : 4 fois 20 min, instructeur) sont les mêmes que celles du groupe décrit ci-dessus mais les conseils sur la pratique de la respiration et les instructions sur l’accueil des pensées et des émotions sans jugement sont absentes ;
  - Groupe crème analgésique placebo. Il était précisé aux participants qu’ils prenaient part à un essai testant une nouvelle formulation d’un topique à base de lidocaïne ayant fait la preuve de son effet antalgique ;
  - Groupe contrôle. Ici, les participants ont droit à la diffusion audio d’un ouvrage de 1908 intitulé « The natural history and antiquities of Selborne » pendant 4 fois 20 min.

La douleur était induite par le contact avec une sonde thermique chauffée à 49°C maximum – une température considérée comme très douloureuse – et placée à 4 reprises sur la jambe droite. Les participants ont ensuite coté la douleur en termes de ressenti physique (intensité de la douleur) et émotionnel (son côté désagréable). L’angio-IRM (anatomique et fonctionnelle) a été réalisée avant et après les 4 jours d’intervention pour chacun des 4 groupes. Les 2 groupes « méditation » avaient pour consigne de commencer la pratique de la méditation ou de la continuer après l’application de la chaleur et juste avant l’acquisition des images. Le groupe « contrôle » se voyait juste demander des fermer les yeux dans l’IRM. La « crème placebo » était appliquée après les premiers points de chaleur et avant l’acquisition des images.

Par ailleurs, de nombreuses précautions ont été prises par les chercheurs pour éliminer au maximum les facteurs confondants (stress de l’IRM, etc).

Méditation de pleine conscience : plus efficace sur la douleur

Au final, aucune différence dans l’évaluation de la dimension intensité ou émotionnelle de la douleur n’a été relevée entre les différents groupes avant toute intervention en réponse aux stimuli thermiques. En revanche, après les 4 jours d’intervention, le groupe « méditation de pleine conscience » a fait aussi mieux que tous les autres groupes sur la réduction de la perception de l’intensité de la douleur et du déplaisir liée à la sensation douloureuse.

Dans le groupe qui a pratiqué la méditation de pleine conscience, l’appréciation de l’intensité de la douleur a diminuté de 27% et celle du ressenti émotionnel de 44% entre la période avant intervention et la période après. En comparaison, la crème placebo soi-disant antalgique a réduit l’intensité douloureuse de 11% et le ressenti émotionnel de 13% (P = 0,032 and P <0,001, respectivement, versus méditation pleine conscience). La méditation placebo a, elle, entrainé une diminution de 9% et 24% respectivement. A l’inverse, le groupe contrôle (celui qui écoutait un enregistrement audio) a rapporté une augmentation de 16 % de l’intensité de la douleur et de 18 % de la sensation douloureuse.
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Des circuits neuronaux différents selon les groupes

En termes d’imagerie, la méditation de pleine conscience semble réduire la douleur en activant des zones du cerveau (cortex cingulaire antérieur et orbito-frontal, cortex insulaire antérieur) associées à l’auto-contrôle de la douleur alors que la crème placebo réduit la douleur en agissant sur les aires de gestion de la douleur (activation du cortex préfrontal dorsolatéral et désactivation du cortex somato-sensoriel secondaire). « Des résultats qui suggèrent que la méditation est un processus actif, une pratique d’ordre cognitif, alors que l’effet placebo relèverait plus d’un processus cognitif passif » analysent les auteurs.

Dans cette étude, la méditation « placebo » a montré l’implication de circuits neuronaux qui se superposent partiellement à ceux observés lors de la méditation de pleine conscience. Néanmoins, des différences apparaissent entre ces deux pratiques cognitives dans la gestion de l’épisode douloureux. « Ce qui est sûr, c’est que la « vraie » méditation de pleine conscience entraine une réduction de l’intensité et du ressenti bien plus grande (27% et 44%, respectivement) que la « fausse » méditation (8% et 27%). Secundo, en présence d’un stimuli douloureux, la méditation « fantôme » se caractérise par une activation plus forte du thalamus, du putamen gauche, du cortex cingulaire postérieur et une désactivation du cortex cingulaire antérieur et du cortex préfontal médian » écrivent les auteurs [1]. Des résultats qui, pris dans leur ensemble, suggèrent que la méditation placebo pourrait avoir réduit la douleur selon un effet relevant plutôt de celui observé avec la relaxation – qui s’accompagne d’un ralentissement de la respiration.

A noter : le thalamus est désactivé pendant la méditation de pleine conscience, alors qu’il l’est dans tous les autres états. Cette région cérébrale fonctionne comme une passerelle qui détermine si l’information sensorielle est autorisée à atteindre les centres cérébraux supérieurs. « En désactivant cette région, la méditation de pleine conscience a permis à ces signaux relayant la douleur de disparaitre » explique le chercheur [2].

Courtes séquences

« Cette étude est la première à montrer que les effets atténuateurs de la douleurs liées à la méditation de pleine conscience passent par des voies très distinctes de celles qui interviennent lors de l’effet placebo ou encore d’une « fausse » méditation de pleine conscience » explique Zeidan.

« Sur la base de nos résultats, nous pensons que des sessions aussi courtes que 4 fois 20 min de méditation de pleine conscience peut améliorer la gestion de la douleur. Néanmoins, étant donné que l’étude a porté sur des volontaires sains, il est trop tôt pour les généraliser à la douleur chronique ».

Pour le chercheur Antoine Lutz qui travaille sur l'impact des thérapies méditatives sur la douleur et la dépression, l’idée de vouloir différencier de façon objective ce qui relève de la croyance d’un effet spécifique de la pratique méditative est « très intéressante », de même que le design de l’étude. Pour autant, il se dit « surpris » d’observer de telles différences entre les différentes interventions surtout sur une pratique de la méditation de 4 fois 20 minutes. Obtenir un tel effet sur la douleur en si peu de temps reflète-t-il vraiment l’acquisition d’une nouvelle compétence cognitive ou simplement un effet d’attente ou bien un effet d’instruction? De même, « les croyances des participants dans les effets thérapeutiques liés aux interventions placebo ou de méditation n’ont pas été suffisamment caractérisées» fait remarquer le chercheur lyonnais. Enfin, « la méditation est plus que de la relaxation mais la posture corporelle décontractée participe de l’effet méditatif, ne chercher à obtenir que l’effet mental de la relaxation – le pourquoi d’une méditation vraie vs une méditation « sham » - est très ambitieux ». Au final, cette étude a le mérite d’exister et de poser de bonnes questions mais elle peine, tout de même, un peu à convaincre et demandera confirmation.
  
REFERENCES :
1. Zeidan F, Emerson NM, Farris SR, et al. Mindfulness Meditation-Based Pain Relief Employs Different Neural Mechanisms Than Placebo and Sham Mindfulness Meditation-Induced Analgesia. The Journal of Neuroscience, November 18, 2015 : 35(46):15307–15325.
2. Mindfulness Meditation Trumps Placebo in Pain Reduction , Wake Forest Baptist Medical Center, 13/11/2015.

[Jean]

Dépression majeure : la réponse à un placebo prédit la réponse aux antidépresseurs
Stéphanie Lavaud -02 'novembre 2015
 
Ann Arbour, Etats-Unis – Des chercheurs américains (University of Michigan Medical School) démontrent pour la première fois, imagerie à l’appui, que lorsqu’ il s’agit de traiter la dépression, la réponse à un traitement placebo est prédictive de la façon dont un patient va ensuite répondre à un traitement antidépresseur. Leurs travaux publiés dans JAMA psychiatry révèlent en effet qu’un patient capable de mobiliser, sous l’effet d’un placebo, certains circuits neuronaux - entrainant notamment une libération d’opioïdes endogènes - sera plus sensible à l’action des antidépresseurs chimiques dans sa lutte contre la dépression [1].

« C’est un travail très intéressant qui élargit le champ des mécanismes de lutte contre la dépression aux opioïdes, en plus des habituels neurotransmetteurs, sérotonine, noradrénaline, dopamine… » a commenté, pour Medscape, le Dr Patrick Lemoine, (psychiatre et auteur de l’ouvrage « Mystère du placebo, ed. Odile Jacob).

Aider au développement de nouveaux antidépresseurs

Cette découverte ouvre non seulement la voie à de nouvelles recherches sur de nouvelles façons d’amplifier la réponse intrinsèque du cerveau et d’améliorer le traitement de la dépression qui touche 350 millions de personnes dans le monde. Mais elle pourrait aussi aider à différencier les effets du placebo de ceux propres aux molécules chimiques dans le développement de nouveaux antidépresseurs.
Si 40 % des personnes peuvent guérir d’une maladie chronique sans traitement, alors il m’importe de savoir comment -- Dr Jon-Kar Zubieta

Il est, en effet, fréquent de retrouver des taux élevés de réponse dans les groupes placebo lors d’essais cliniques, particulièrement quand il s’agit de pathologies psychiatriques. Dans les essais testant des antidépresseurs, il n’est pas rare d’obtenir des valeurs avoisinants les 30 à 45% dans le groupe prenant le « faux » médicament contre environ 50% dans le groupe antidépresseur. Cette difficulté à séparer les effets propres à l’un et à l’autre a, selon les auteurs, impacté négativement la recherche clinique en psychiatrie allant jusqu’à entraver la mise au point de nouveaux traitements, faute d’être capable d’évaluer l’efficacité propre à la molécule chimique.

Un protocole en deux phases : un placebo suivi d’un antidépresseur reconnu

« Si 40 % des personnes peuvent guérir d’une maladie chronique sans traitement, alors il m’importe de savoir comment » a déclaré le Dr Jon-Kar Zubieta (Department of Psychiatry, University of Utah) [2]. C’est donc pour essayer d’y voir plus clair dans les mécanismes neurobiochimiques intervenant dans l’effet placebo au cours de la dépression sévère que ce chercheur et son équipe ont recruté via une annonce 35 patients (dont 23 femmes), tous droitiers et âgés de 19 à 59 ans, avec un diagnostic de trouble dépressif majeur basé sur la définition du DSM-5, mais naïfs de traitement antidépresseur.

L’étude a comporté deux phases : pendant 2 semaines, les participants recevaient un placebo. Puis, ils se voyaient prescrire un antidépresseur à dose flexible pendant 10 semaines.

Plus précisément, pendant la première phase, les patients étaient randomisés pour recevoir :
- Soit un traitement placebo (accompagné de la promesse d’un effet antidépresseur d’action rapide) d’une 1 semaine comprenant 2 comprimés par jour ;
- Soit un traitement placebo d’une semaine, où il était précisé aux patients qu’il s’agissait d’une molécule inactive.
Les patients étaient ensuite soumis à 3 jours sans traitement (wash-out).

Puis les patients se voyaient attribuer le traitement placebo qu’ils n’avaient pas eu la semaine précédente (cross-over), c’est-à-dire « inactif » chez ceux à qui on avait prédit une « molécule agissant rapidement », et supposément « active » à ceux qui s’étaient vus prescrire un contrôle « inactif ».

A la fin de chacune des semaines de traitement, les patients ont passé un PET-scan précédé, chez les patients du groupe recevant le placebo « actif », d’une injection IV de solution saline présentée comme l’administration d’un traitement « actif » afin de renforcer l’effet placebo. L’utilisation de l’imagerie cérébrale avait ici pour but de « suivre » la neurotransmission médiée par les récepteurs opioïdes µ, potentiels candidats mécanistiques de l’effet placebo dans le trouble dépressif majeur. Les récepteurs µ jouent un rôle important dans le système de régulation des émotions, du stress, de la récompense sociale et de l’analgésie (médiée par un placebo).
Les symptômes de la dépression ont quant à eux été évalués en utilisant l’échelle à 16 items (Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report, QIDS-SR16) avant et après chaque traitement placebo.

A la suite de ces périodes utilisant des placebos (actif/inactif) et des 2 sessions de PET-scan, les patients ont tous pris, dans un essai en ouvert durant 10 semaines, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (IRS) commercialisé, dans la plupart des cas (77%) du citalopram (Seropram®) en démarrant à 20 mg/j et en montant à 40 mg/j.
Un traitement alternatif pouvait être proposé en cas de non réponse au citalopram : sertraline, Zoloft® (n = 1), mirtazapine, Norset® (n = 1), fluoxetine, Prozac® (n = 3), et bupropion, Zyban® (n = 2).
Les participants ont été revus aux semaines 0, 2, 4, 8, et 10 en utilisant l’échelle QIDS-SR16 pour évaluer les symptômes.
Valeur prédictive de la réponse au placebo

Cette étude a permis aux chercheurs d’obtenir deux types de résultats. D’abord, l’administration d’un placebo « actif » pendant 1 semaine a été associée à une réduction significative des symptômes de dépression, comparé au placebo inactif, il en a été de même avec l’injection d’un placebo en IV. Par ailleurs, les patients qui ont reçu le placebo « actif » en premier ont rapporté plus d’améliorations de leurs symptômes que ceux qui l’ont reçu en second. La rémission (soit un score de QIDS- SR16 < 5) a, elle aussi, été significativement supérieure chez les répondeurs au placebo (concernant 60 % des répondeurs contre seulement 20% des non répondeurs).
 
La réponse clinique subjective à un placebo prédirait 46% de la réponse à un antidépresseur.
 
Les résultats faisant intervenir l’imagerie montrent, quant à eux, qu’une liaison plus forte aux récepteurs opioïdes de type µ dans le noyau acumbens (au niveau basal) est associée à une meilleure réponse à un traitement antidépresseur (r = 0,48; P = 0,02). Une réduction des symptômes dépressifs après 1 semaine de placebo « actif » a été associée à une neurotransmission opioïde µ accrue dans le réseau neuronal impliqué dans les émotions, le stress et la physiopathologie de la dépression majeure, à savoir le cortex cingulaire antérieur et sub-génual, le noyau acumbens, le thalamus médian et l’amygdale, comparé au placebo « inactif » (nucleus acumbens: r = 0,6; P < 0,001). Enfin, la libération d’opioïdes endogènes suscitée par le placebo dans ces régions cérébrales était associée à une meilleure réponse au traitement antidépresseur.

Pour les chercheurs, cette étude constitue « la première démonstration directe du rôle du système de neurotransmission dit MOR (impliquant les récepteurs opioïdes mu, mu opioïd receptors) dans le mécanisme de l’effet placebo associé au trouble dépressif majeur. Elle procure par ailleurs une explication possible à la variabilité de la réponse à un traitement antidépresseur. L’activation de ce système dans les zones cérébrales de la régulation du stress et de l’émotion compterait en effet pour 43% dans la réponse à un traitement antidépresseur après les 10 semaines de traitement. De la même façon, la réponse clinique subjective à un placebo prédirait 46% de la réponse à un antidépresseur, et la combinaison des deux porterait à 57% cette part de prédiction.

Résilience

Sachant qu’aux semaines 8 et 10, les scores de sévérité de la dépression étaient près de deux fois supérieurs chez les non répondeurs aux deux placebos comparé aux répondeurs, les chercheurs émettent l’hypothèse que le système opioïde endogène soit capable de renforcer, sur la durée, la réponse au traitement antidépresseur, tout en envisageant que ce phénomène puisse aussi s’expliquer par les attentes du patient quant à des effets différés de son traitement antidépresseur. Enfin, cette étude remet clairement en cause l’idée qu’il faut supprimer des études les patients ayant bien répondus à un placebo (dans le cadre d’études cliniques faisant intervenir un placebo en début d’études ou sur le mode séquentiel) pour déterminer distinctement les effets d’un antidépresseur.
 
« Ces résultats suggèrent que certaines personnes sont plus réceptives à la volonté affichée de soigner leur dépression, et pourraient être traitées plus efficacement si des psychothérapies et des thérapies cognitives qui renforcent la relation médecin-patient étaient intégrées à leur prise ne charge, au même titre que la prescription médicamenteuse », indique le Dr Jon-Kar Zubieta qui souligne par ailleurs que, dans cette étude, l’effet placebo n’était pas seulement dû au fait que les patients étaient persuadés de recevoir un traitement efficace, mais également au fait d’être dans un environnement de prise en charge optimisée [2].

Au final, « Nous avons besoin de renforcer la résilience naturelle que certains patients semblent avoir » a-t-il conclu.

• REFERENCES:
  1. Pecina M, Bohnert ASB, Sikora M et al. Association Between Placebo-Activated Neural Systems and Antidepressant Responses, JAMA Psychiatry. doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.1335. Published online September 30, 2015.
  2. Placebo Power: Depressed People Who Respond to Fake Drugs Get the Most Help From Real Ones, communiqué de presse, 28/09/15

[Jean]

La publicité et les grands essais renforcent l’effet placebo
Aude Lecrubier 13 'novembre 2015
 
Montréal, Canada — Depuis quelque temps déjà, l’industrie pharmaceutique peine à sortir des nouveaux antalgiques pour soulager les douleurs neuropathiques. Les médicaments candidats ne sont-ils tout simplement pas assez efficaces ? Pas si simple, répondent les chercheurs Jeffrey S. Mogil et coll. (Département de psychologie, Centre de recherche sur la douleur Alan Edwards, Université McGill, Montréal, Canada) qui signalent une « montée » en puissance de l’effet placebo dans les essais américains sur les douleurs neuropathiques au cours des trois dernières décennies.

D’après la méta-analyse publiée dans la revue Pain [1] et dont le magazine Nature se fait l’écho [2], l’augmentation de l’effet placebo au cours de ces dernières années a rendu difficile la démonstration de l’efficacité des principes actifs testés dans ces essais cliniques.
Les chercheurs notent qu’auparavant, d’autres méta-analyses d’essais contrôlés randomisés sur des antipsychotiques ou des antidépresseurs ont montré que la réponse au placebo était devenue plus importante au fils des ans.

L’écart entre principe actif et placebo se réduit

Cette nouvelle méta-analyse a inclus 84 essais publiés entre 1990 et 2013, testant 92 nouveaux principes actifs versus placebo dans les douleurs neuropathiques.

En s’appuyant sur l’évaluation de la douleur par les patients, les chercheurs ont pu observer que l’efficacité des principes actifs testés était restée stable pendant 23 ans, alors que la réponse aux placebos s’était amplifiée.

L’avantage des traitements sur les placebos a donc significativement diminué dans le temps (p=0,0003). En 1996, les principes actifs induisaient 27% d’analgésie en plus par rapport aux placebos alors qu’en 2013, cet écart n’était plus que de 9%.

Toutefois, les auteurs notent que cette particularité n’est visible que pour les 35 essais réalisés aux Etats-Unis et pas pour le reste du monde (Asie, Europe…).

La publicité et les grands essais renforcent l’effet placebo

Selon eux, deux principales raisons peuvent expliquer cette spécificité régionale.

D’une part, la publicité sur les médicaments auprès du grand public, autorisée aux Etats-Unis et en Nouvelle-Zélande seulement, augmenterait les attentes envers les traitements et favoriserait donc un effet placebo.

Par le passé, d’autres études ont suggéré que la présentation spectaculaire de la marchandise et notamment son coût pouvait moduler l’effet placebo, l e coût élevé augmentant les attentes des patients.

D’autre part, entre 1990 et 2013, les essais menés aux Etats-Unis sur les douleurs neuropathiques sont devenus plus vastes et plus long, ce qui n’a pas été le cas ailleurs.

Or, d’après une analyse multivariée de Mogil et coll., la taille et la longueur des essais sont, en effet, associées à de meilleures réponses aux placebos au fil du temps.

Une question d’enrobage et d’entourage

Pour le patient, participer à un vaste essai, où l’investissement financier et humain du laboratoire est particulièrement visible, augmente probablement ses attentes et donc l’effet placebo, expliquent les auteurs.

Ils ajoutent, que les grands essais, toujours du fait des moyens dont ils disposent, permettent une assistance sociale, une éducation thérapeutique et une relation soignant-patient de meilleures qualités. Le fait que, dans ces grands essais, l’intensité de la réponse au principe actif soit également augmentée renforce cette théorie et souligne l’importance de la prise en charge qui entoure la prescription.
Les auteurs notent, en revanche, que les caractéristiques des patients (âge, sexe, intensité de la douleur initiale, durée de la douleur…) ne sont pas associées à l’intensité de la réponse au placebo.

Ils précisent qu’il n’y a pas d’atténuation de l’effet placebo au cours des essais, même lorsqu’ils durent 3 mois. Ils expliquent ce phénomène par le fait que le soulagement de la douleur induit une sensation de « récompense » qui est, elle-même, analgésique et qui maintient une baisse de la douleur à long terme chez les patients recevant des placebos.

Deux effets pas strictement complémentaires

Cette étude suggère que l’effet placebo et celui du principe actif ne sont pas forcément strictement complémentaires. Ce qui n’est pas totalement inattendu étant donnée la similarité des mécanismes qui entrent en jeu dans l’effet placebo et avec les antidouleurs, comme le relargage d’endorphines dans le cerveau.

« Il y a des spécialistes de la douleur qui pensent que les médicaments qui échouent dans les essais cliniques sont, en fait, efficaces, mais que les essais ne le montrent pas », explique Jeffrey Mogil à Nature.

Les laboratoires devraient-ils uniquement tester les principes actifs face aux médicaments de référence ? Devraient-ils limiter la durée des essais cliniques ?

Les auteurs de la méta-analyse préfèrent, pour leur part, insister sur les éléments qui génèrent les bonnes réponses placebo, comme les relations privilégiées avec les soignants.

Ted Kaptchuk , directeur de la recherche sur le placebo à l’école de médecine de Harvard (Boston, Etats-Unis), est de cet avis. « Si ce qui compte le plus pour un médicament, c’est son effet placebo, nous devons développer des interventions non-pharmacologiques en premières lignes de traitement », commente-t-il pour Nature.

• REFERENCES :
  1. Tuttle A; Tohyama S; Ramsay T. Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain. Pain. August 22, 2015
  2. Jo Marchant. Strong placebo response thwarts painkiller trials. Nature doi:10.1038/nature.2015.18511. 6 Octobre 2015.

[G.O.B.]

Voir aussi cet excellent documentaire d'Arte :



Longtemps décrié, l'effet placebo apparaît désormais comme une option thérapeutique sérieuse. En effet, la science a récemment mis en évidence qu’il modifiait des paramètres physiologiques, pouvant guérir, selon les pathologies et les expériences, jusqu’à 90 % des cas ! Cette enquête rigoureuse porte un regard neuf sur notre pouvoir d’autoguérison.

[Jean]

Effet placebo de l'eau sucrée sur la toux aiguë du nourrisson : pourquoi s'en priver ?
Aude Lecrubier - 29 octobre 2014 - Medscape
 
Hershey, Etats-Unis-- . La toux est l’une des raisons pour lesquelles les enfants consultent le plus les médecins. Or, les sirops pour la toux sont désormais contre-indiqués chez les moins de deux ans, laissant les parents particulièrement démunis.
Un essai randomisé tout juste publié dans le JAMA Pediatrics [1] montre qu’il vaut mieux donner un peu d’eau sucrée ou du sirop d’agave avant le coucher que rien du tout.

Le Dr Ian Paul et coll. (Penn State College of Medicine, Hershey, Etats-Unis) ont choisi de tester l'intérêt du sirop d'agave en raison de ses propriétés sucrées et anti-inflammatoires. Mais fait surprenant, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le sirop d'agave et le placebo (eau aromatisée au raisin, couleur caramel)

On connait bien l’effet « placebo » de l’eau sucrée chez le nourrisson et le petit enfant pour calmer la douleur ou favoriser l'endormissement…

L’effet sur la toux est plus étonnant. A ce stade l’effet placebo pourrait bien passer par la baisse de l’anxiété des parents qui agit secondairement sur le nourrisson…

L’essai du Dr Ian Paul et coll. (Penn State College of Medicine, Hershey, Etats-Unis) a enrôlé 125 enfants de 2 à 47 mois avec une toux aiguë banale de moins de 7 jours. Les enfants ont été randomisés pour recevoir, 30 minutes avant le coucher, soit le contenu d’une seringue contenant du sirop d’agave, soit le placebo, soit aucun traitement.

En parallèle, les parents ont été interrogés la veille de l’intervention et le lendemain sur la fréquence de la toux pendant la nuit, sa sévérité, son potentiel de nuisance, l’importance de la congestion, le degré de rhinorrhée, et l’impact de la toux sur le sommeil de l’enfant et des parents.

Il en ressort que le sirop d’agave et le placebo améliorent significativement les symptômes par rapport à l’absence de traitement (p<0,05 pour tous les critères excepté pour le potentiel de nuisance de la toux, p=0,06). En revanche, aucune différence significative n’a été observée entre le sirop d’agave et le placebo.

« Les professionnels de santé devraient prendre en compte les bénéfices et les coûts potentiels pour recommander un traitement placebo » aux enfants souffrant de toux aiguë banale, indiquent les auteurs. Ils ajoutent que cela pourrait contribuer à réduire « les prescriptions inappropriées d’antibiotiques ».

Pas de miel avant un an pour cause de botulisme infantile

Ian Paul et coll. rappellent que le miel a, lui aussi, fait la preuve de son efficacité pour calmer la toux des jeunes enfants mais ils le déconseillent aux moins de 12 mois en raison du botulisme infantile. Ils attribuent ses bons résultats à ses propriétés sucrées, anti-inflammatoires, et anti-oxydantes.

Le botulisme infantile est une maladie neurologique rare, survenant chez les enfants de moins d’un an en raison de l'immaturité de son système immunitaire.

Elle est provoquée par les spores de la bactérie (Clostridium botulinum) contenues dans les poussières, dans certains sols, mais aussi dans le miel.

Suite à l’augmentation du nombre de cas de botulisme infantile depuis 2004, l' Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) et l' ANSM déconseillent de donner du miel, quelle que soit son origine, aux nourrissons de moins d'un an.

Le symptôme le plus commun et le plus précoce du botulisme infantile est la constipation. D'autres symptômes décrivent un état de faiblesse générale : faible réflexe de succion, irritabilité, manque d'expression faciale, et perte de contrôle des mouvements de la tête. La paralysie du diaphragme peut toutefois entraîner des troubles respiratoires, nécessitant d’urgence une prise en charge médicalisée. La plupart des cas de botulisme infantile nécessitent une hospitalisation très longue sous assistance respiratoire. Cependant, dans les pays occidentaux, les cas mortels sont extrêmement rares.

REFERENCE:
1. Paul I, Beiler J, Vallati J et coll. Placebo Effect in the Treatment of Acute Cough in Infants and Toddlers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2014; 27 octobre 2014.

[Jean]

Lombalgie aiguë : le paracétamol pas plus efficace qu’un placebo !
Aude Lecrubier - Medscapê - 25 juillet 2014
 
Sydney, Australie – Le paracétamol ne serait pas plus efficace qu’un placebo pour traiter les lombalgies aiguës, diminuer la douleur et le handicap, améliorer le sommeil ou la qualité de vie des patients, selon le premier vaste essai randomisé à s’être penché sur le sujet [1].
Ces résultats, publiés dans le Lancet, remettent en question l’utilisation « universelle » du paracétamol comme antalgique de première intention dans la lombalgie.
 
Ces résultats, publiés dans le Lancet, remettent en question l’utilisation « universelle » du paracétamol comme antalgique de première intention dans la lombalgie.
 
Dans l’étude Paracetamol for Low-Back Pain Study (PACE), 1652 sujets souffrant de lombalgie aiguë (moyenne d’âge 45 ans) et provenant de 235 centres médicaux à Sydney en Australie ont été randomisés pour recevoir, en double aveugle, soit jusqu’à 4 semaines de paracétamol aux doses recommandées (3 fois par jour et 3990 mg par jour), soit du paracétamol à la demande (maximum 4000 mg par jour), soit un placebo. L’ensemble des participants ont été soutenus et ont été conseillés par des professionnels de santé. Ils ont été suivis jusqu’à 3 mois.

Pas d’amélioration avec le paracétamol

Aucune différence significative n’a été observée en termes de durée de la lombalgie aiguë dans les deux groupes (critère primaire de jugement). Le temps médian de rétablissement était plutôt court par rapport à celui observé dans d’autres cohortes : de 17 jours pour le groupe recevant le paracétamol à doses fixes, de 17 jours pour le groupe recevant du paracétamol à la demande et de 16 jours dans le groupe placebo.

En outre, le paracétamol n’a eu aucun effet sur les niveaux de douleur à court terme, le handicap, la motricité, la qualité du sommeil ou la qualité de la vie. Le nombre de patients ayant rapporté des effets secondaires était similaire dans l’ensemble des groupes.
Reste à comprendre pourquoi le paracétamol est efficace sur d’autres douleurs (douleurs post-opératoires, associées aux extractions dentaires) et pas dans la lombalgie aiguë.
 
Dans un éditorial accompagnant l’article [2], les Drs Bart Koes et Wendy Enthoven (Erasmus MC,  University Medical Center, Rotterdam, Pays-Bas) félicitent  le Dr Christopher Williams et coll. (Institute for Global Health, Université de Sydney, Australie) d’avoir entrepris cette recherche qui remet en question un dogme qui n’avait jusqu’ici jamais été débattu et qui ne repose pas sur de « l’evidence based medicine ».

En revanche, selon les éditorialistes, « bien que ces résultats proviennent d’un essai de grande qualité et qu’ils soient sans ambiguïté, les recommandations actuelles ne devraient pas être modifiées sur la base d’un seul essai ; des résultats plus robustes et notamment la vérification de leur reproductibilité dans d’autres populations sont nécessaires. »

Ils ajoutent qu’il faudra également déterminer si la prescription d’autres analgésiques offre un bénéfice supplémentaire par rapport au soutien et aux conseils seuls.

Plutôt les AINS ?

Selon les auteurs, les AINS n’ont pas montré de supériorité par rapport au paracétamol et au placebo dans la prise en charge des lombalgies mais sont associés à plus d’effets secondaires [3,4]. Ils concluent donc qu’il  n’est pas évident de savoir quel médicament devrait être préféré dans la prise en charge des lombalgies.

« Nos résultats montrent qu’il est nécessaire de reconsidérer les recommandations de pratique clinique qui préconisent universellement d’utiliser le paracétamol en première ligne dans les lombalgies et suggèrent que les conseils et le soutien, plutôt que les analgésiques, devraient être mis en avant en première ligne de la prise en charge. »

L'étude a été financée par le National Health and Medical Research Council d'Australie et GlaxoSmithKline Australie.
 
REFERENCES :
1. Christopher M Williams, Christopher G Maher, Jane Latimer et coll. Efficacy of paracetamol for acute low-back pain: a double-blind, randomised controlled trial. Publié en ligne le 24 juillet 2014
2. Koes BW, Enthoven WT. Do patients with acute low-back pain need paracetamol? Publié en ligne le 24 juillet 2014
3. Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database Syst Rev 2008; 1: CD000396
4. Buckley N, Calabretto H, Del Mar C , et al. Australian Medicines Handbook 2013, 13th edn. Adelaide: Australian Medicines. Handbook Pty Ltd, 2013

[Asriel]

Est-ce que l'effet nocebo est caractérisé ou est juste un abus de langage consécutif à l'effet placebo ?
Je n'entends jamais parler d'effet nocebo alors que je l'ai rencontré plusieurs fois sur des forums, notamment pour le syndrome de Lavanville.

[Lilette]

http://m.futura-sciences.com/magazines/ ... ebo-12870/

L'effet nocébo, pour des raisons éthiques, est bien moins étudié que l'effet placébo. Il fonctionne selon les mêmes principes, sauf qu'au lieu d'améliorer la santé d'une personne par la force de suggestion, on la dégrade du fait de la persuasion des effets secondaires qu'une substance peut engendrer.

[Jean]

Effet placebo dans le parkinson : plus le médicament actif est cher, mieux ça marche
Vincent Bargoin - Medscape - 20 février 2015
 
Cincinnati, Etats-Unis – Soit deux placebos injectables, présentés comme deux médicaments à la fois efficaces et strictement équivalents quant à leur formulation – au détail près que l’un coute 100 $ la dose, et l’autre 1500 $. Chez des sujets parkinsoniens, le second donnera des résultats supérieurs au premier sur le plan moteur.

Ce résultat, qui vient d’être publié dans Neurology, est assez fascinant [1]. A la fois parce qu’il « porte l’étude de l’effet placebo à une nouvelle dimension du questionnement », selon l’expression employée par deux éditorialistes américains, spécialistes du Parkinson et membres du département de bioéthique du NIH [2], et parce qu’il confirme que la présentation spectaculaire de la marchandise peut nous impacter physiologiquement.

Transposable aux génériques ?

Le renforcement de l’effet placebo par le prix supposé élevé du produit (et donc les attentes qui peuvent en découler), joue-t-il un rôle dans la perception souvent négative des génériques ? La question est explicitement soulevée par les auteurs, sans, évidemment, recevoir de réponse. Mais comme il s’agit d’une question importante, il est possible que ce travail pousse des instances de santé à s’intéresser à l’effet placebo pour améliorer leur communication sur les génériques.

L’étude a été menée chez 12 patients parkinsoniens (75% d’hommes ; âge moyen : 62 ans ; ancienneté moyenne du diagnostic : 11 ans ; score Schwab and England sous levodopa > 85 ; score off > 70).

Ces 12 personnes étaient des patients du Dr Alberto Espay (Gardner Family Center for Parkinson's Disease and Movement Disorders, Cincinnati, Etats-Unis) premier signataire de l’étude. Ceci peut avoir son importance, en termes d’effet placebo, et constitue par ailleurs une prise de responsabilité personnelle du médecin dans une étude placebo contre placebo. Détail qui a son importance : aucun des patients n’a changé de médecin après l’étude.
 
Ce n’est pas le traitement qui a été randomisé, mais la mention du prix du traitement dans le discours.
 
Dans un premier temps, ces 12 patients ont subi des évaluations motrices et une IRM cérébrale fonctionnelle avant et après prise de lévodopa.

Dans un second temps, l’examen a été renouvelé, le traitement intercalé entre les deux évaluations étant cette fois une solution saline placebo.

Les patients savaient qu’ils participaient à une étude. Mais celle-ci leur était présentée comme une comparaison de deux agonistes dopaminergiques injectables, d’efficacité similaire, et se distinguant seulement par le prix (100 ou 1500 $ la dose), l’écart étant expliqué par des différences dans les systèmes de production. En fait, ce n’est pas le traitement qui a été randomisé, mais la mention du prix du traitement dans le discours.

Enfin, après un délai de 4 heures, soit l’intervalle entre deux prises de dopa, la séquence évaluation-traitement-évaluation était encore renouvelée, avec cette fois un cross-over entre groupes.

Plus c’est cher, plus c’est bon

Résultat : les deux placebos permettent une amélioration fonctionnelle, mais à la première prise, l’amélioration est prix-dépendante.
Sur les items moteurs de la Unified Parkinson's Disease Rating Scale, utilisée comme critère primaire, les patients traités par le placebo à 1500 $ s’améliorent de 28%, contre 10% pour les patients traités par le placebo à 100 $ (p=0,007).

L’amélioration de score avec le placebo le plus cher « se situe à mi-chemin de ce qui est observé avec la lévodopa », indiquent les auteurs. On note que l’écart entre la lévodopa et le placebo à 1500 $, n’est pas significatif.

S’agissant de l’IRM fonctionnelle, l’administration de lévodopa s’est accompagnée d’une désactivation dans certaines zones cérébrales. Cette désactivation a été retrouvée avec le placebo à 1500 $, là où au contraire, une sur-activation a été constatée avec le placebo à 100 $, notamment au niveau du cortex sensori-moteur gauche.

Enfin, lors des discussions médecins-patients organisées à la clôture de l’étude, les réactions des seconds sont allées « de l’incrédulité à l’amusement », expliquent les auteurs. Sur les douze patients, huit ont déclaré avoir nourri d’importantes attentes quant au bénéfice du traitement, les quatre autres déclarant au contraire n’avoir pas nourri d’attentes particulières. Or, « les sujets du second groupe n’ont présenté que des changements négligeables [sous l’un ou l’autre placebo], et n’ont déclaré aucun changement dans l’évaluation clinique globale qui leur était demandée en fin d’étude ».

Un effet spécifique du Parkinson ?
 
La maladie de Parkinson se prête particulièrement bien à l’effet placebo.
 
En termes de mécanisme, on ne sait évidemment pas décrire comment des attentes plus ou moins fortes, conformes à un modèle social assimilant la valeur et le coût, vont impacter la libération de neurotransmetteurs. Des travaux antérieurs ont néanmoins constaté que « la réponse placebo dans la maladie de Parkinson, est médiée par la libération de dopamine au niveau du striatum dorsal et ventral », indiquent les auteurs. « Les changements dans l’activation du putamen pourraient constituer le substrat neurobiologique de l’amélioration des scores moteurs dans notre étude ».

« La régulation dopaminergique positive des voies affectées dans la maladie de Parkinson, est corrélée avec l’anticipation, la motivation et la réponse à la nouveauté chez les sujets sains », rappellent par ailleurs les auteurs. En d’autres termes, la maladie de Parkinson est un cas particulier, dont la physiopathologie même se prête particulièrement bien à l’effet placebo et à l’amplification de cet effet par un discours sur le prix. Les résultats observés dans cette étude ne sont donc pas nécessairement généralisables à d’autres affections.
Il n’en reste pas moins que « les interventions coûteuses à l’efficacité non prouvée, ne sont pas éthiques, mais qu’en revanche, les stratégies visant à exploiter la réponse placebo pour accroitre l’efficacité des traitements, doivent être encouragées » concluent les auteurs de l’étude.
 
Les déclarations d’intérêt des auteurs figurent dans la publication.
 
REFERENCES:
1. Espay AJ, Norris MM, Eliassen JC et coll. Placebo effect of medication cost in Parkinson disease. A randomized double-blind study. Neurology 10.1212/WNL.0000000000001282
2. LeWitt PA, Kim S. The pharmacodynamics of placebo : Expectation effects of price as a proxy for efficacy. Neurology 10.1212/WNL.0000000000001294