Source : sfari.orgsfari.org a écrit :Le puzzle des promesses des fièvres
Fièvre quand tu m'embrasses, fièvre quand tu me tiens serré.
Fièvre le matin, fièvre toute la nuit.
Peggy tenait quelque chose {{was on to something}}.
Même sans une étreinte et un baiser, la fièvre a des avantages au-delà
de son rôle dans la lutte contre l'infection. Selon une étude prospective
publiée en 2007 (1), et de nombreux rapports anecdotiques,
la fièvre peut améliorer la fonction cognitive et de comportement
chez les individus atteints d'autisme.
Une enquête préliminaire de familles inscrites dans le Simons Simplex Collection
indique que près de 25 pour cent des parents ont déclaré une amélioration
quand leurs enfants sont fiévreux.
Dans l'enquête prospective, la première du genre, Andrew Zimmerman
et son groupe à l'Institut Kennedy Krieger ont suivi 30 sujets âgés de 2 à 18 ans
avec des fièvres supérieures à 40°C, et un groupe comparable d'enfants atteints
d'autisme appariés pour l'âge, sexe et le niveau de langue qui étaient fiévreux
à la même période. Utilisant le {{Aberrant Behavior Checklist}}, les chercheurs
ont remarqué une diminution de l'hyperactivité, de l'irritabilité et de la stéréotypie,
ainsi que l'amélioration de la parole au cours de la fièvre et pendant une courte
période par la suite.
Davantage de données sont nécessaires, mais ces premiers rapports sont
si remarquables qu'il est important de creuser la biologie de la fièvre
pour en comprendre le mécanisme et même pour d'éventuelles nouvelles thérapies.
Thermorégulation:
La température est étroitement contrôlée chez les animaux à sang chaud.
Les mécanismes neuronaux, endocriniens et immunitaires sont remis en jeu
pour maintenir la température interne entre 36.5°C et 37.5°C sur une large
plage de températures extérieures. Par exemple, lorsque la température interne
du corps augmente, les vaisseaux sanguins de la peau se dilatent,
et les vaisseaux des organes internes se contractent afin de dissiper la chaleur.
Le point de consigne de température n'est pas fixée, cependant.
Face à une invasion bactérienne ou virale, la température centrale augmente.
Quand il dépasse 38°C, il est appelé la fièvre, et un nouveau point de consigne
est établie à un niveau supérieur. La fièvre combat l'infection par les lymphocytes
d'activation et d'autres mécanismes immunitaires.
La question qui est devant nous est de savoir comment la fièvre ou les nombreux
mécanismes compensatoires pourraient atténuer les signes et symptômes de l'autisme.
En principe, on peut postuler deux mécanismes.
Tout d'abord, l'activité des neurones dans les circuits neuronaux concernés
pourrait être améliorée ou supprimée par de petites variations de température.
Deuxièmement, la décharge neuronale pourrait être influencée par des produits
chimiques tels que les prostaglandines (par exemple, PGE2) ou l'une des nombreuses
cytokines circulantes (par exemple, l'interleukine 6) qui sont synthétiseés et libérées
pour se défendre contre les organismes envahisseurs. Les deux hypothèses ne sont pas
exclusives. Dans les deux cas, il est utile de commencer par l'hypothalamus.
L'hypothalamus est une collection de {{midline}} noyaux située profondément
dans le cerveau adjacent au troisième ventricule, à peu près au niveau des yeux.
Les noyaux hypothalamiques reçoivent les contributions des régions du cerveau
qui composent le système limbique, notamment l'amygdale, l'hippocampe,
le gyrus cingulaire et d'autres régions du cortex préfrontal. Ils reçoivent également
des informations à partir de neurones situés dans le tronc cérébral qui régulent
les effecteurs autonomes, y compris le cœur, les vaisseaux sanguins, les glandes,
le foie et d'autres organes internes.
L'hypothalamus répond à toutes les structures à partir de laquelle il reçoit des infos.
En outre, il envoie des axones à l'hypophyse, la glande maîtresse qui coordonne
les réponses hormonales au stress. Ainsi, il est dans une position pour coder et décoder
des stimuli hormonaux, affectif et cognitif, ainsi que des informations autonome.
C'est ce qui rend l'hypothalamus si lié à l'autisme.
Les neurones de l'hypothalamus, en particulier ceux dans le noyau préoptique
«febrigenic», sont sensibles à de petites variations de température. Un changement
dans la cadence de {{firing}} tir pourrait améliorer la libération de l'ocytocine,
la vasopressine et la mélanocortine de neurones hypothalamiques. Ces peptides
ont été impliqués dans les comportements sociaux et les réponses aux stress.
Au-delà des effets intra-hypothalamiques, un changement dans la décharge neuronale
locale peut changer la fonction des circuits corticaux lointains qui sont synaptiquement
reliés à l'hypothalamus.
Le cerveau, pour l'essentiel, est protégé contre les protéines et d'autres molécules
hydrophiles circulant dans le sang. Cependant, la barrière hémato-encéphalique
à la base du cerveau à proximité de l'hypothalamus est relativement poreux,
donc les grosses molécules dont les cytokines peut entrer dans l'hypothalamus
avec une relative facilité.
L'hypothalamus a été impliqué dans des études du syndrome de Rett (2),
un autre trouble envahissant du développement. Les enfants avec syndrome
de Rett présentent des troubles du sommeil et des épisodes de l'anxiété accrue,
avec une dysfonction cardiaque, gastro-intestinales et respiratoires - tous les signes
de dysautonomie. La suppression sélective de MeCP2, le gène impliqué dans
plus de 95 pour cent des personnes atteintes du syndrome, à partir d'un sous-ensemble
de neurones dans l'hypothalamus de souris imite beaucoup les effets de la suppression
de MeCP2 de l'ensemble du cerveau de la souris.
L'hypothalamus est aussi mentionné par des études qui relatent une augmentation
de l'incidence des troubles neuropsychiatriques, dont l'autisme et la schizophrénie,
les ouragans qui suivent, les inondations et famines (3), (4). Ces facteurs de stress
pourraient augmenter l'incidence des mutations germinales de novo.
Les microcircuits au sein de l'hypothalamus sont complexes et méritent une discussion
séparée. Si le déclencheur est la température ou l'activation chimique, il faut poser
des questions sur les événements en aval. Finalement, les axones sortent de l'hypothalamus
pour innerver le cortex cérébral, l'amygdale et les neurones dans le tronc cérébral,
y compris les neurones noradrénergiques du locus coeruleus (LC).
Le locus coeruleus: un rôle dans l'autisme ?
L'année dernière, Mark Mehler et Dominick Purpura ont résumé leurs arguments
en faveur d'un rôle pour les neurones contenant de la noradrénaline dans le LC
comme un lien important entre la fièvre et l'autisme (5). L'ablation chimique des corps
des cellules nerveuses noradrénergiques chez les rongeurs LC ou dans l'hypothalamus
bloque les effets febrigenic des extraits bactériens injectés.
Il ya seulement 40 000 neurones noradrénergiques dans la LC, mais chacun d'eux
étendent des axones qui innervent une vaste zone du cerveau, et chaque axone expose
plusieurs milliers de varicosités remplies de noradrénaline le long de son cours
qui sont des sites de sa libération présumée. Cette grande influence rend les neurones LC
idéalement placés pour influencer l'ensemble complexe de symptômes qui définissent
le spectre de l'autisme.
Dom Purpura a pensé à cela pendant un certain temps, comme indiqué
par la citation suivante de son journal publié il y a 30 années (6):
La survenue d'un comportement autistique dans une grande variété de troubles
neurologiques suggère le dysfonctionnement d'un processus anatomique commun,
bien que le mécanisme et la gravité du changement pathologique peuvent varier.
Gary Aston-Jones et Jonathan Cohen ont développé un cadre conceptuel intéressant
en ce qui concerne la LC et les aspects de la cognition liés à l'éveil et la prise de décision (7).
Dans leur plan, la décharge tonique des neurones LC décale le niveau d'excitation le long
d'une courbe en forme de U inversé.
Dans les cas extrêmes, la fonction cognitive est compromise. À de faibles niveaux
d'activité LC, le cortex est essentiellement endormi, alors que des niveaux élevés,
l'excitation est tellement extrême qu'il est impossible de se concentrer sur la tâche
à accomplir. À mi-parcours, le niveau d'excitation est optimale, et on peut river
l'attention sur les signaux environnementaux saillants ou désengager rapidement
et détourner l'attention entre les tâches quand les situations changent.
Cette interprétation moderne de la loi Yerkes-Dodson de 1908 - qui décrit pour
la première cette courbe en U inversé - faciliterait les décisions appropriées
dans des situations cognitivement exigeantes. Un bonus de ce modèle
est qu'il n'a pas d'importance si l'action de l'hypothalamus pendant la fièvre est
excitateur ou inhibiteur de la LC, aussi longtemps que cela change l'activité de la LC.
Les enregistrements directs des neurones LC {{awake, behaving}} lors
de comportements éveillés, les primates non-humains ont montré que les périodes
de décharge tonique sont interrompues par de brefs éclats d'activité (8).
Lors de la décharge tonique optimale, de milieu de gamme, les éclats phasiques
d'activité LC correspondent, dans le temps, aux décisions concernant la tâche
à accomplir plutôt que de perception de la tâche ou pour récompenser la suite
de la tâche. Cette importante distinction a des implications pour notre réflexion
sur les enjeux cognitifs et comportementaux rencontrés par les personnes
atteintes d'autisme.
Aston-Jones et Cohen ont souligné la possibilité de basculer rapidement
entre les pensées et les comportements dans le milieu d'un environnement déroutant.
D'autres ont décrit {{flips}} «flips» dans les comportements invertébrés.
Deux caractéristiques de l'innervation noradrénergique du cortex cérébral
cadrent bien avec ce régime. L'action noradrénergique tonique est certainement
influencée par le fait que les sites de libération de noradrénaline ne sont pas
immédiatement opposés à des structures post-synaptiques. Au contraire,
la noradrénaline emballés dans les varicosités axonales agissent sur les récepteurs
à une certaine distance du site de rejet.
Une telle action paracrine n'est pas sans rappeler des hormones et d'autres modulateurs
qui agissent d'une manière tonique soutenue. Les éclats phasiques d'activité au sein
de la LC s'intègrent également avec ce schéma. Ces éclats sont amplifiés par le fait
que de nombreux neurones LC sont couplés électriquement entre eux (via des jonctions
dendritiques). Les ensembles de neurones, plutôt que des cellules individuelles, {{fire}}
déchargent de façon synchronisée. Ces rafales synchronisées peuvent sous-tendrent
la modulation rapide nécessaire dans le cortex. Une image qui émerge de la noradrénaline
agissant comme un contrôle de gain grossier interrompu par des augmentations transitoires de sortie.
Il est tentant de penser la noradrénaline comme le moteur du changement
dans les comportements décrits ci-dessus. Comment cela pourrait-il se produire ?
La noradrénaline peut moduler les canaux ioniques dans le muscle lisse, cardiaques
et squelettiques, dans les ganglions nerveux autonome et sensoriel, et dans les neurones
du système nerveux central. Les changements dans les {{voltage-gated calcium currents}}
courants calcium voltage-dépendants sont au premier plan, mais les changements
dans les canaux de potassium et de sodium ont été décrits ainsi.
Chacun de ces événements pourrait modifier les modes émergents de décharges neuronales.
Il est également bien connu que la noradrénaline joue un rôle important dans
le développement précoce d'influencer des phénomènes tels que la prolifération
des précurseurs neuronaux, la croissance axonale, la formation des synapses et la survie neuronale.
Tout ou partie de ces événements pourrait contribuer au phénotype de l'autisme,
en premier lieu, et le renversement de l'un d'eux pourrait conduire à un redressement
sur une échelle de temps plus longue.
Prochaines étapes:
Plusieurs questions doivent être abordées dans un avenir proche. Plus de documentation
de l'amélioration de la fièvre est nécessaire, peut-être à l'échelle d'une étude épidémiologique
menée par le Réseau de l'autisme Interactive. Quantitatives, des mesures standardisées
de la fièvre et des analyses rigoureuses de comportement chez les enfants autistes fiévreux
doivent être poursuivis. Une signature neuronale corrélée à l'amélioration, révélée par
encéphalographie magnétique ou l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle
serait une mesure supplémentaire bienvenue.
Il n'est pas trop tôt pour penser à des interventions thérapeutiques. Je me suis concentré
sur la noradrénaline dans cette colonne. Des agonistes adrénergiques et d'autres stimulants
ont été utiles pour moduler les comportements agressifs chez certains enfants atteints d'autisme.
Il faut tenir compte de la diversité des récepteurs adrénergiques, les transporteurs et les enzymes
métabolisant, ainsi que l'hétérogénéité du phénotype de l'autisme, dans les futurs essais cliniques.
D'autres approches pourraient également être explorées. Les essais cliniques de l'ocytocine
sont déjà en cours, et l'étude d'autres peptides hypothalamiques devraient être envisagées.
Les agents qui interfèrent avec ou renforcent l'action de certaines cytokines n'ont pas été
étudiées dans les troubles neuropsychiatriques. L'interleukine 6 est peut-être la cible
la plus probable parmi ceux-ci, mais il ya environ 100 gènes de cytokines décrites à ce jour.
Un examen attentif des études antérieures et de nouvelles analyses de l'interaction
des réseaux moléculaires sont commandés. Le chevauchement des fonctions des cytokines
et le ko des souris semblent normaux dans des conditions de repos. Il a été dit, donc,
que de nombreuses cytokines ne jouent pas un rôle dans l'appui des états physiologiques.
Il se peut que le défi d'une fièvre permettra de découvrir les fonctions et les cibles uniques
dans le cerveau.
Peut-être la plus controversée est un appel pour des interventions expérimentales
visant à augmenter la température de l'hypothalamus chez les enfants atteints d'autisme
et chez les témoins sains.
Dans tous les cas, le succès remarquable dans le traitement d'un modèle murin
du syndrome de Rett (9) en inversant la répression du gène MeCP2 soulève la possibilité
que les conséquences de gaffes de développement peuvent être inversés
chez les individus adultes. C'est encourageant.
Les prescriptions si larges, le paysage incertain ne manqueront pas de soulever des sourcils.
C'est là que les commentaires des lecteurs seraient les plus utiles.
(1), (2), (2) ... (9) : notes à retrouver à la fin de l'article original.
Note : entre doubles accolades "{{" et "}}", des "restes" à traduire ...
