Recherches sur le bumétanide

[Jean]

Des diurétiques pour traiter l’autisme : l’histoire riche d’enseignement d’une découverte
E Lemonnier & Y Ben-Ari - CRA Brest & INMED, INSERM/Marseille.
publié dans "La Lettre des Neurosciences" - n°41 Automne-Hiver 2011 - dossier Quoi de neuf sur l'Autisme ?

S’il arrive que des traitements soient découvert un peu par hasard, l’approche reine reste celle qui consiste à se poser une question intéressante, de développer à partir des résultats obtenus un concept nouveau et quand tout cela marche il arrive que l’on se trouve dans la situation enviable d’avoir à la fois le concept et un traitement ! A ce stade la recherche nous rend bien les efforts que nous y mettons.

Le point de départ est la question centrale de la neurobiologie : comment interagit le programme génétique avec l’environnement lors de la construction du cerveau ? Quelles sont les rôles respectifs de ces deux facteurs essentiels ? Au cours d’un travail de description des activités cérébrales des neurones immatures, nous avons découvert que le GABA –acteur principal de l’inhibition cérébrale et cible des benzodiazépines ou des barbituriques – excite les neurones en développement et ce dans un grand nombre de structures cérébrales et d’espèces animales suggérant que cette propriété a été préservée au cours de l’évolution (Ben-Ari et al 89, 2007). Cette action est due à des taux intracellulaires plus élevés de chlore dans les neurones immatures que les matures, différences résultant elle-même d’une maturation séquentielle de co-transporteurs de chlore, l’importateur étant opératif plus tôt que l’exportateur. Cette différence majeure entre les neurones au cours du développement est un des signes de cette règle générale à savoir que quasiment tous les courants ioniques immatures diffèrent de ceux matures : le cerveau immature n’est pas un petit cerveau adulte.

Evidemment si le GABA excite les neurones, cela aura de nombreuses conséquences sur l’activité cérébrale ainsi que sur les pathologies du cerveau en développement. Tel est le cas avec notamment la plus grande incidence d’épilepsies et d’autres maladies neurologiques.

Ensuite, il s’est avéré que la polarité des actions du GABA était labile et que des activités accrues même de façon transitoire pouvaient réinstaller des taux de chlore élevés et une action excitatrice du GABA. Ceci est le cas dans certaines épilepsies (Cohen et al khalilov et al) mais aussi dans de nombreuses lésions et maladies neurologiques. Tout se passe comme si dans ces situations le cerveau retournait à la situation ante et ceci avec les mêmes mécanismes car l’exportateur du chlore (le KCC2) qui apparaît tard pendant le développement disparaît après des crises. Le mécanisme commence à être déchiffré-une déphosphorylation suivie d’une internalisation (moss). Cette découverte nous a amené à suggérer l’idée que l’épileptogenèse récapitule l’ontogenèse. L’importance de cette observations et de ses applications cliniques et thérapeutiques est que dans un tissu épileptique, le GABA va exciter les neurones et surtout des agents dont les actions sont médiées par une potentialisation des inhibitions GABAergiques vont produire des effets paradoxaux de type excitateur. Et en effet, nous avons pu confirmer cela en montrant que dans un tissu épileptique produit dans les chambres à trois compartiments que nous avons développées, le GABA excite bien les neurones épileptiques et le valium comme le phénobarbital font de même (nardou).

Un diurétique qui réduit les taux de chlore peut réduire aussi ces effets surtout quand il est administré de façon précoce avant que le KCC2 ne soit internalisé. Ces travaux se sont traduits par des essais cliniques en cours sur l’utilisation de diurétiques dans le traitement de crises chez des bébés de 2 jours souffrant d’encéphalopathies épileptiques (http://www.nemo-europe.com/).

Et l’autisme dans tout cela ? L’idée de tester des diurétiques pour soigner l’autisme résulte d’une rencontre entre un chercheur (YBA) et un clinicien spécialisé dans le traitement des enfants autistes (EL). Car le valium a aussi des effets paradoxaux chez les enfants autistes suggérant des taux élevés de chlore. D’où bien entendu l’idée de tester un diurétique pour les soigner. Nous avons donc entrepris de tester cette hypothèse d’abord avec un test pilote sur 5 enfants autistes puis une fois l’essai réussi sur 60 enfants en double aveugle avec un essai randomisé se basant sur une dose de 1mg par jour pendant 3 mois. Les résultats sont fort encourageants sachant que le test classique de la CARS montrent un bénéfice avec une différence significative de 0.004 et la CGI autre test d’efficacité une différence de 0.017. Nous n’avons observé aucun effet secondaire significatif, une augmentation de la diurèse était fréquemment rapportée sans déshydratation ni perte de poids et dans un quart des cas nous avons du donner du sirop de potassium. Certains enfants sont sous traitement quotidien depuis plus d’1 an. Souvent après deux mois de traitement les parents repèrent une « plus grande présence » de l’enfant, les échanges de regards sont facilités et surtout il parvient à mieux saisir les propositions qui lui sont faites, facilitant ainsi les échanges sociaux, pour autant d’autres aspects de la symptomatologie autistique ne semble pas modifié (l’incapacité anticipatrice notamment).

Ces observations ouvrent d’importantes possibilités de compréhension et de traitement de la maladie sachant qu’il n’y a pas de traitement disponible –autre que des neuroleptiques qui agissent sur l’agitation mais pas sur les aspects fondamentaux de l’autisme et notamment la communication.

Sur le plan fondamental, nous avançons avec des études détaillées des mécanismes sous jacents et sur le plan clinique, nous allons entreprendre d’utiliser des tests d’imagerie cérébrale afin de voir les effets de la molécule sur le cerveau. Enfin, tache particulièrement importante, nous devons développer de nouvelles formes galéniques permettant une plus grande disponibilité de la molécule dans le cerveau sachant qu’elle a une durée de vie avant dégradation assez courte et donc il faut améliorer d’urgence le traitement sur ce plan afin d’en assurer une plus grande efficacité. Des contacts sont pris afin de financer cette dernière sachant que son coût est élevé.

Sur le plan conceptuel enfin, ces travaux ouvrent de nombreuses perspectives de révision de la relation qu’il y a entre maturation cérébrale et maladies neurologiques. Une des notions qui semblent le plus prometteuses est que nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques « naissent » in utéro et que l’absence de shift de la polarité du GABA serait un des signes de cette séquence maturative inadéquate. Dans une revue détaillée de ces données, nous avons suggéré que pendant la maturation les neurones qui ne réalisent pas correctement leur développement et sont par exemple stoppés dans leur migration à cause d’une mutation génétique ou à des drogues sont figées dans leur situation immature et ne gravissent pas les tapes suivantes. Le concept de « neuroarchéologie » développé à partir de ces observations à d’importantes implications cliniques basées sur l’utilisation de bloquants sélectifs des courants immatures dans un cerveau adulte. L’absence de shift de la polarité du GABA est une des signatures de cet échec, il y en a bien d’autres sachant que tous les courants ioniques qu’ils soient voltage dépendants ou activés par des transmetteurs subissent la même séquence maturative. Ces données devraient permettre de revoir la datation des maladies neurologiques et d’insister sur l’importance des travaux centrés sur la maturation cérébrale sachant que la neurobiologie du développement va jouer un rôle central dans la compréhension du fonctionnement du cerveau et le développement de nouveaux traitements.

En résumé, on part d’une question générale avec en principe peu ou pas d’applications prévisibles et on se retrouve avec des concepts riches de perspectives et en sus un traitement qui doit permettre de réduire la souffrance des patients autistes et de leurs familles. Dommage que les politiques n’arrivent pas à comprendre que le pilotage thématique de la recherche ne sert pas à grand-chose et la traduction –termes particulièrement à la mode – des découvertes en brevets potentiellement riches en développement n’est pas sans rappeler que pour traduire une langue, il faut commencer par la comprendre!

Références
Ben-Ari, Yehezkel. (2002). Excitatory actions of gaba during development: the nature of the nurture Nature reviews Neuroscience, 3(9), 728-739.
Ben-Ari, Yehezkel. (2008b). Neuro-archaeology: pre-symptomatic architecture and
signature of neurological disorders Trends in neurosciences, 31(12), 626-636.
Ben-Ari, Yehezkel, & Spitzer, N. C. (2010). Phenotypic checkpoints regulate neuronal development Trends in neurosciences, 33(11), 485-492.Ben-Ari, Y, Cherubini, E, Corradetti, R, & Gaïarsa, J. L. (1989b). Giant synaptic potentials in immature rat CA3 hippocampal neurones The Journal of physiology, 416, 303-325.
Ben-Ari, Yehezkel, Gaiarsa, J., Tyzio, Roman, & Khazipov, Rustem. (2007). GABA: a
pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations Physiological reviews, 87(4), 1215-1284.
Bonifazi, P., Goldin, M., Picardo, M. A., Jorquera, I., Cattani, A., Bianconi, G., Represa, A., et al. (2009). GABAergic hub neurons orchestrate synchrony in developing hippocampal networks Science (New York, NY), 326(5958), 1419-1424.
Crépel, Valérie, Aronov, D., Jorquera, I., Represa, A., Ben-Ari, Y., & Cossart, R. (2007). A parturition-associated nonsynaptic coherent activity pattern in the developing hippocampus Neuron, 54(1), 105-120.
Lemonnier, E., & Ben-Ari, Yehezkel. (2010). The diuretic bumetanide decreases autistic behaviour in five infants treated during 3 months with no side effects Acta paediatrica, 99(12), 1885-1888
Nardou, R., Yamamoto, S., Chazal, G., Bhar, A., Ferrand, N., Dulac, O., Ben-Ari, Y., et al. (2011). Neuronal chloride accumulation and excitatory GABA underlie aggravation of neonatal epileptiform activities by phenobarbital Brain : a journal of neurology, 134(Pt4), 987-1002.

[Jean]

Voir un article du Télégramme du 17 juillet sur Josselin, reçu au bac: article complet

Extrait :

Parallèlement, le lycéen a intégré un protocole de recherches mené par l'École polyclinique de Lausanne, en lien avec le MIT. Comme 200 autres jeunes, il bénéficie d'un traitement; les neurosciences progressent constamment. «Aujourd'hui, on ne sait pas jusqu'où il va aller».

[Jean]

Reportage de NRJ (diffusé le 3 juin) : Alexis va au CRA à Brest et va prendre un traitement.

Merci à Serge
http://vivreautisteastmalo.over-blog.co ... 92621.html

[Madu]

Mon petit gars a commencé le traitement depuis 2 semaines environ avec 0,5 mg de bumétanide le matin. Et une petite cuillérée de sirop de potassium pour la route.Pour le moment tolérance impeccable. Il fait effectivement un peu plus pipi mais il gère très bien la propreté.

Au niveau comportement, il y a 2 mois nous avons eu une période très très difficile (c'est là que je me suis inscrite sur le forum car nous ne comprenions plus rien mon compagnon et moi). Depuis nous avons a localisé la source du dérapage du comportement. Nous l'avons suspendu et depuis le comportement revient de plus en plus dans le bon sens. Par exemple, voilà ce que nous a commenté la personne qui fait danse et musique avec notre petit gars jeudi 6 septembre.

C'est magique, il exécute aujourd'hui tout ce que j'essaie de lui faire faire depuis un an. Sur la chanson du "chat" jeudi j'ai voulu en dessiner un sur le tableau et comme chacun sait je dessine très mal!! D'habitude quand je dessine, il observe , et là il regardait mais en plus disons que indirectement il commentait: je n'arrivais pas à dessiner les pattes de devant , donc j'ai dit:"elle sont moches " il a ri et à chaque fois que je réessayait il riait meme avant que je finisse je sentais dans son rire et ses yeux qu'elles étaient ratées , il se moquait de moi, mais plus que tout c'était un petit garçon comme les autres et en complète interaction

Avec moi, le petit est allé faire une très grande promenade en ville samedi dermier, 4 heures de sortie avec 1 km à pied + Tramway + Aquarium dans un parc + fête foraine 45 mn (C'est lui qui m'a demandé d'aller au manège, il y avait un bruit ben aucun souci ) + Château + Busway + Retour à pied à la maison 15 mn. Très sage partout. (juste un peu d'impatience en attendant le busway bon .. pas grand chose quoi)

Dimanche: parc animalier. Il y avait un très grand jeu gonflable où les enfants peuvent sauter. Il a joué à "chat" avec un autre petit garçon de sa taille. C'est la première fois. C'est peut-être l'effet "Burinex" ?

nb: bravo à la famille du documentaire "tellement vrai". c'est courageux de s'exposer

[Jean]

Valérie, pour du courage et de l'énergie, elle en à revendre.

Voir "Je TED à aller à l'école" - Lanester

[Jean]

Un neurobiologiste contre l'autisme
Le Point - Publié le 19/04/2012
Le fondateur de l'Inmed a mis au point un traitement révolutionnaire.

Yehezkel Ben-Ari, fondateur de l'Inmed contre l'autisme; © Patrice Latron/Inserm

Le petit film vidéo est totalement fascinant : l'enfant autiste qu'il montre ne prête pas attention à la psychologue qui lui organise l'anniversaire de sa poupée. Il se lève, pousse des cris stridents et semble fasciné par l'interrupteur qui allume et éteint la lumière. Mêmes personnages, après trois mois de traitement. L'enfant est attentif au discours de la praticienne. Il ne crie plus, s'intéresse à son jouet. Il va même jusqu'à feindre de souffler les bougies d'anniversaire qu'elle fait semblant d'allumer. Cet étonnant résultat est dû à la rencontre entre le professeur Eric Lemonnier, pédopsychiatre brestois spécialiste de l'autisme, et le Marseillais Yehezkel Ben-Ari, fondateur de l'Institut de neurobiologie de la Méditerranée (Inmed).

Ce sexagénaire énergique et volubile est un pur produit de l'Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale), dont il dirigeait l'un des plus prestigieux laboratoires. Il a convaincu l'organisme de créer l'Inmed à Marseille. Depuis 1999, 120 chercheurs et techniciens s'affairent dans le superbe bâtiment ultramoderne conçu par l'architecte international Kjetil Thorsen (qui a aussi construit la nouvelle bibliothèque d'Alexandrie), niché sur une colline de la pinède de Luminy. Yehezkel Ben-Ari est l'archétype du chercheur à l'ancienne. Il a fait sienne la phrase de Pasteur : "Il n'y a pas de recherche appliquée. Il n'y a que des applications de la recherche fondamentale." Il le dit à sa manière : "Quand je me lance dans une recherche, c'est parce qu'une question scientifique majeure s'impose à moi et non, a priori, pour guérir une maladie."

Le scientifique a ainsi procédé en essayant de comprendre les mécanismes responsables de l'épilepsie. Ses travaux lui ont valu une réputation mondiale notamment parce qu'il a démontré que le cerveau "immature" du foetus ou du nouveau-né fonctionnait de manière très différente de celui de l'adulte. Le taux de chlore dans les cellules des cerveaux des enfants et des adultes, par exemple, est très différent.

Brevet

Du coup, Yehezkel Ben-Ari et Eric Lemonnier ont eu l'idée de baisser ce taux de chlore chez les autistes. Le succès de l'opération s'est traduit par l'obtention d'un brevet qu'ils ont valorisé en créant la société Neurochlore. Pour financer la mise au point d'un médicament dont la phase III d'élaboration va impliquer des équipes en France, en Grande-Bretagne, en Suède et aux Pays-Bas, la fondation américaine Simons a apporté un concours financier important, mais d'autres sources de financement sont activement recherchées afin d'aboutir à ce traitement dès 2013. Yehezkel Ben-Ari et Eric Lemonnier sont persuadés que "ça marche" et que la communication de l'enfant autiste avec ses proches sera nettement améliorée, permettant à terme un traitement significatif de ce handicap majeur, considéré comme cause nationale 2012. "Depuis deux ans, une soixantaine d'enfants sont sous traitement et aucun parent ne veut arrêter l'expérience, car ils constatent une nette amélioration de leur comportement", conclut Yehezkel Ben-Ari.

Par Thierry Noir



Un institut ouvert aux quatre vents

L'Inmed est aussi un lieu de diffusion du savoir et accueille toute l'année des classes des collèges. C'est également un lieu d'exposition de sculptures et de tableaux (photo). Le vernissage de l'exposition des peintres Florence Molinier et Anne Dubois-Tesselin aura lieu jeudi 31 mai.

400 000

C'est le nombre estimé d'enfants autistes en France. Des études ont montré que 1% des enfants qui naissent chaque année dans le monde en sont atteints.

[jakesbian]

nicolas vient de démarrer le traitement...
... to be continue

[Michelle]

Coucou jakesbian , Ton fils a quel age ? et comment ça se passe ?

[jakesbian]

il aura 27 ans en avril prochain.
il est allé jusqu'en licence d'informatique... et cherche "péniblement" une entreprise pour une formation de "concepteur développeur" en alternance.

au quotidien, çà va ... mais, il serait mieux avec son "chez lui" à lui, dans le sens où il attend qu'on lui dise tout toute la journée...

pour çà, il faut trouver une entreprise, pour savoir où s'installer.

pour ce qui est du traitement, il le prend bien, décidé... on verra si çà lui fait du bien.

[Michelle]

Bonjour jakesbian
Merci pour tous ces renseignements , tu peux etre fiere de ton fils.
Tu me diras si avec le traitement tu vois un changement .

[jakesbian]

totalement... çà concerne tout le monde de savoir si un traitement marche ou pas, va ou pas.

fière de nicolas... "oui" et "non"... je l'ai connu plus motivé que maintenant

[Murielle]

Ne pas oublier non plus que certains traitements marchent pour certaines personnes mais pas forcément sur tous.!
Ceci dit, il est toujours intéressant d'avoir des retours!

[jakesbian]

çà aussi.

[Jean]

Autisme (1/2) : halte à la psychanalyse selon Yehezkel Ben-Ari
(...)
En matière d’autisme, la France fait un peu figure d’exception. La psychiatrie et la psychanalyse y jouent un grand rôle. Mais un rapport émis en mars dernier par la Haute autorité de santé (HAS) épingle certains aspects de ces pratiques, et notamment la technique très controversée du packing, qui consiste à envelopper l’enfant en crise sévère d’un linge frais et humide pour le calmer. Un texte très mal perçu des psychiatres français… mais bien accueilli par d’autres, comme Yehezkel Ben-Ari, directeur honoraire de l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée, qui se justifie auprès de Futura-Sciences.


Le neurobiologiste Yehezkel Ben-Ari est le fondateur de l'Institut de biologie de la Méditerranée. Il aborde la problématique de l'autisme en se focalisant sur les changements cérébraux que la maladie implique. © P. Latron, Inserm

Futura-Sciences : En tant que neurobiologiste, quel est votre ressenti face au recours à la psychanalyse pour soigner l’autisme ?

Yehezkel Ben-Ari : Je pense tout d’abord que la psychanalyse pure est tout à fait discutable et que personne n’a apporté la preuve de son utilité contre l’autisme. Elle n’est pas la seule thérapie proposée et s’accompagne de pratiques psychiatriques ou d’autres techniques telles l’ABA. Mais ce que je lui reproche surtout, c’est son manque de rigueur scientifique ainsi que l’absence de tests sérieux sur son efficacité.

Mon équipe et moi tentons par exemple de développer un médicament à partir d’une molécule existante. Cela nous a pris 4 ans, nous avons dépensé des millions d’euros. Nous devons nous soumettre à un ensemble de contraintes très rigoureuses. Pour réaliser les demandes cliniques de phase III, il nous a fallu remplir un dossier de 140 pages où l’on a défini nos objectifs à remplir pour que l’opération soit un succès. Les psychiatres, eux, n’ont pas de telles contraintes. Certes, ils peuvent connaître quelques réussites, notamment au niveau de la communication, qu’il ne faut absolument pas négliger. Mais pour que cela soit valable, il est nécessaire de le confirmer. Rien n’est valable si ce n’est pas universel, et rien n’est universel si ce n’est pas vérifiable.

Faut-il tout jeter dans l’approche psychiatrique selon vous ?

Yehezkel Ben-Ari : Non, bien sûr que non. Mais certaines techniques sont inutiles. Je suis sûr qu’on ne pourra jamais soigner l’autisme avec le packing. En revanche, tout ce qui est basé sur la communication verbale, les câlins, la tendresse, ça ne pourra jamais faire de mal. Et moi je suis pour tout ce qui marche. Face à l’autisme, qui est une maladie complexe, il faudra toujours proposer plusieurs traitements complémentaires car on ne trouvera jamais, à mon sens, un traitement miracle qui guérira de l’autisme. Il sera seulement possible de diminuer la sévérité de la maladie.

L'autisme est une maladie qui affecte le fonctionnement du cerveau. Celui-ci n'est pas connecté de la même façon. Comme en atteste ce schéma, pour une même activité motrice, un autiste active les régions ici matérialisées en bleu, quand une personne non malade utilise les parties colorées en jaune.
L'autisme est une maladie qui affecte le fonctionnement du cerveau. Celui-ci n'est pas connecté de la même façon. Comme en atteste ce schéma, pour une même activité motrice, un autiste active les régions ici matérialisées en bleu, quand une personne non malade utilise les parties colorées en jaune. © Axel-Ralph Muller, Wikipédia, cc by 2.5

Mais alors, quelles solutions préconisez-vous contre l’autisme ?

Yehezkel Ben-Ari : C’est une maladie très précoce, et nous savons qu’elle apparaît au plus tard au moment de l’accouchement. Les réseaux de neurones dans le cerveau ne se forment pas correctement, dégâts qui s’amplifient avec le temps. C’est donc un trouble de l’anatomie du cerveau. Je ne vois pas vraiment comment on pourrait le soigner uniquement avec des mots.

De nombreux laboratoires dépensent des millions et des millions dans l’espoir de trouver de nouvelles mutations impliquées dans la maladie puisqu’on sait qu’il existe une composante génétique. On pense qu’il y en aurait plus de mille. Mais cette approche a des limites. Le diagnostic n’est pas sans équivoque car on peut porter ces mutations sans pour autant être malade, ce qui réduit considérablement les applications thérapeutiques et, in fine, peut apporter dans certains cas un réconfort aux parents mais c’est tout. De plus, la thérapie génique ne marchera pas car les dégâts étant précoces, le cerveau se câble mal et les causes du syndrome découlent de ce défaut, en plus de la protéine affectée par la ou les mutations. Autant cela pourrait fonctionner pour des cancers ou d’autres pathologies, mais je doute grandement de son efficacité face à des maladies qui concernent un défaut de développement du cerveau, un organe si plastique.

L’idéal serait de diagnostiquer la maladie bien plus tôt, vers 6 mois. Malheureusement, cela n’est pas possible actuellement. Nous essayons pour notre part de mettre au point un médicament qui contribue à remettre un peu d’ordre dans le cerveau. Nous avons de bons résultats et un article important sera publié prochainement. Pour l’instant, les deux molécules autorisées aux États-Unis ne sont pas vraiment convaincantes. Mais les temps pourraient changer…

Suite sur le site Futura Sciences avec G. Schmit - psychiatre au CHU de Reims :
http://www.futura-sciences.com/fr/news/ ... ing_42522/

Le jour où quelqu’un sort un médicament, une thérapie cellulaire ou autre solution qui guérit complètement l’autisme, je serai émerveillé. Mais pour l’instant, je n’ai aucune arme biologique à lui opposer

[Benoit]

Ca n'apparaît pas (assez) dans le message de Jean, le lien vers "la suite" et l'interview du Dr Schmit est une défense de la psychanalyse et du packing. Ca peut surprendre.

L’idéal serait de diagnostiquer la maladie bien plus tôt, vers 6 mois. Malheureusement, cela n’est pas possible actuellement. Nous essayons pour notre part de mettre au point un médicament qui contribue à remettre un peu d’ordre dans le cerveau. Nous avons de bons résultats et un article important sera publié prochainement. Pour l’instant, les deux molécules autorisées aux États-Unis ne sont pas vraiment convaincantes. Mais les temps pourraient changer…

Pour compléter, les "spécialistes" du domaine considèrent être capables de déterminer si un bambin est autiste vers l'âge d'un an.
Je crois qu'à cet âge on exploite entre autres les dispositifs d'"Eye Tracking" (une caméra enregistre le regard du bambin, qui présente déjà les caractéristiques autistiques d'évitement des yeux).

En région Toulousaine, les équipes du CeResa (Bernadette Rogé en est le membre le plus connu je pense) ont expliqué être à même de faire cette évaluation au cours de la conférence Régionale sur l'autisme de Midi Pyrénées, et demandé de ne pas hésiter à faire appel à leurs services.
Je crois que ce ne sont pas les seuls en France.

Quand on a des gens "au niveau" par chez nous, autant le souligner.